תוֹכֶן
- דפוסי ירושה
- סיבות
- תסמינים
- גברים פנוטיפים של ALD
- תסמיני ALD נשיים
- אִבחוּן
- הקרנת ALD
- יַחַס
- השתלת תאי גזע
- טיפול החלפת הורמונים
- השמן של לורנצו
ALD היא הפרעה גנטית נדירה ביותר שמשפיעה על אחד מכל 20,000 עד 50,000 אנשים ברחבי העולם, ובעיקר גברים. ניתן לאבחנה סופית עם בדיקה גנטית המסוגלת לזהות מוטציה המכונה ABCD1 בכרומוזום X. ניתן להשתמש באותה בדיקה לבדיקת טרום לידתי, יילודים ומטרום תפיסה מוקדמת.
בעוד הופעת הסימפטומים יכולה לנוע מגיל הרך ועד השנים הבוגרות המאוחרות יותר, בנים צעירים יותר נפגעים בצורה הקשה ביותר עם מוות המופיע בדרך כלל בין שנה לעשר שנים לאחר הופעת התסמינים הראשונה.
דפוסי ירושה
הסימפטומים של ALD יכולים להשתנות לפי מין ובשלב החיים כאשר הם מופיעים לראשונה. ALD היא הפרעה רצסיבית המקושרת ל- X, כלומר המוטציה הגנטית ממוקמת על כרומוזום ה- X, אחד משניים הקובעים את מינו של האדם. לנקבות יש שני כרומוזומי X (XX), ולגברים יש כרומוזום X אחד ו- Y אחד (XY).
באופן כללי, גברים מושפעים ביותר מהפרעה רצסיבית המקושרת ל- X, בעוד שבדרך כלל נשים נושאות את המוטציה. יש לכך כמה סיבות:
- אם לזוג יש ילד, האם תתרום לכרומוזום X עם המוטציה ABCD1, ואילו האב יתרום את כרומוזום Y. מכיוון שלרוב האמהות יהיה כרומוזום X מושפע וכרומוזום X רגיל אחד, לילד יהיה סיכוי של 50/50 לרשת ALD.
- אם לזוג יש ילדה, נדיר ביותר שהאם והאב יתרמו שניהם למוטציה ABCD1. ברוב המקרים, לילדה יהיה כרומוזום X נורמלי אחד. במקרה זה, המחלה עשויה להתפתח אך להיות מתונה בהרבה מכיוון שכרומוזום ה- X הרגיל ישלוט על כרומוזום ה- X עם המוטציה הרצסיבית ABCD1.
סיבות
מוטציה של הגן ABCD1 גורמת לדלדול של חלבון שהגוף זקוק לו כדי לפרק מולקולות שומן המכונות חומצות שומן ארוכות מאוד (VLCFA). נראה כי להצטברות ה- VLCFA יש השפעה דלקתית, שהורסת בהדרגה את מעטפת המיאלין של התאים המרכיבים את החומר הלבן של המוח. זה גם פוגע ישירות בתפקוד בלוטות יותרת הכליה והאשכים, שניהם מייצרים הורמונים.
מדוע תאים אלה מושפעים ולא אחרים עדיין לא ברור בהתחשב בכך שריכוז ה- VLCFA יהיה זהה בכל הגוף. יתר על כן, ריכוזי VLCFA גבוהים בדם אינם תואמים בהכרח לתסמיני ALD. למעשה, יש אנשים עם ריכוז גבוה שיהיו להם תסמינים קלים יותר, בעוד שלנשים יש לעיתים ערכי VLCFA תקינים לחלוטין בדם.
באופן כללי, לעומת זאת, 99 אחוז מהגברים עם המוטציה ABCD1 יהיו בעלי ריכוזי VLCFA לא תקינים.
תסמינים
גם אם ילד יורש את המוטציה ABCD1, הסימפטומים שהם עשויים לחוות יכולים להשתנות באופן דרמטי. בסופו של דבר, יכולות להיות וריאציות רבות ושונות למוטציה (גנוטיפים), שכל אחת מהן מתאימה לביטוי שונה של המחלה (פנוטיפ).
בעוד שמדענים עדיין לא מבינים לחלוטין את הווריאציות הללו, הם הצליחו לתאר את הפנוטיפים המבוססים על מאפיינים משותפים אצל גברים ונקבות, במיוחד גיל ההופעה ומהלך המחלה האופייני.
גברים פנוטיפים של ALD
כ- 35 אחוזים ממקרי ALD מתפתחים לפני גיל 11. בעוד שגברים בגילאי 21 עד 37 מייצגים קבוצה גדולה עוד יותר (46 אחוזים), הביטויים של המחלה לעיתים קרובות יהיו פחות חמורים, ובמקרים מסוימים הם לעולם לא יתקדמו מעבר שלב מסוים.
ניתן לתאר את ארבעת הפנוטיפים הגבריים הנפוצים ביותר באופן הבא:
- ALD מוחי בילדות מתרחשת בין הגילאים 4 עד 8 וקשורה לירידה בתפקוד הנוירולוגי, כולל הפרעת קשב, חוסר יציבות רגשית, היפראקטיביות והתנהגויות משבשות ומובילה להתקפים, ספסטיות, בריחת שתן, אובדן כישורים מוטוריים, עיוורון ובסופו של דבר דמנציה לא מגיבה.
- ALD מתבגר מתרחש בין 11 ל -21 עם אותם תסמינים כמו ALD מוחי בילדות, אם כי מתפתח בקצב איטי יותר.
- אדרנומיאלונורופתיה (AMN) מתרחשת בין 21 ל -37 ומאופיינת בכאבי עצבים מתקדמים (נוירופתיה), בתפקוד מוטורי וחושי לקוי ובתפקוד מיני. כ- 40 אחוז יתקדמו ל- ALD מוחי.
- ALD למבוגרים הוא סוג שכל סימני ההיכר של ALD מוחי, אך ללא תסמיני ה- AMN הקודמים.
נערים רבים עם ALD מתחת לגיל 8 לא יחוו את צורת המוח של המחלה אלא פיתחו מחלת אדיסון, הפרעה בה בלוטות יותרת הכליה אינן מייצרות מספיק הורמונים כדי שהגוף יתפקד כרגיל. הידוע גם בשם אי ספיקת יותרת הכליה, הסימפטומים נוטים להיות לא ספציפיים וכוללים עייפות, בחילות, כהה של העור וסחרחורת בעת עמידה.
ישנם אנשים עם מוטציה ABCD1 שאינם מפתחים תסמיני ALD כלל. קשה לומר כמה ישנם כי ALD מאובחנת בדרך כלל רק אם מופיעים תסמינים. רק אם מבוצעת ההקרנה לרך הנולד ניתן לזהות ולחקור אחריו ילד (עוד בנושא הבדיקה בהמשך).
תסמיני ALD נשיים
תסמיני ALD אצל נשים נוטים להתפתח רק בבגרות ויהיו קלים יותר בהשוואה לגברים. למעשה, רוב הנשים מתחת לגיל 30 יהיו ללא תסמינים לחלוטין. היוצא מן הכלל היחיד הוא מחלת אדיסון, שיכולה להכות בכל גיל אך פוגעת רק באחוז אחד מהנשים עם ALD.
בדרך כלל רק לאחר גיל 40 מופיעים התסמינים האופייניים לראשונה, אשר מסווגים באופן כללי לפי הפנוטיפים הבאים:
- מיאלופתיה קלה ישפיע על 55 אחוז מהנשים עם ALD ויגרום לתחושות לא תקינות ולעתים לא נוחות ברגליים, כמו גם לרפלקסים מוגזמים.
- מיאלופתיה בינונית עד קשה, הפוגעים ב -15% מהנשים, מאופיינים בתסמינים ל- AMN הגברי, אם כי קל יותר.
- ALD מוחי משפיע רק על כ -2 אחוזים מהנשים עם ALD.
אִבחוּן
ALD יכול להיות קשה לאיתור מכיוון שהמחלה כוללת וריאציות רבות כל כך ולעתים קרובות היא מבולבלת עם הפרעות שכיחות אחרות, במיוחד בשלבים הראשונים.זה כולל הפרעת קשב וריכוז (ADHD) וטרשת נפוצה (MS), מחלה נוספת הנגרמת על ידי דיסמינציה עצבית.
אם יש חשד ל- ALD, הצעד הראשון יהיה למדוד את ריכוז ה- VLCFA בדגימת דם. זה מבוצע בבדיקה המכונה כרומטוגרפיה גז-ספקטרומטריית מסה, אשר יכולה לזהות ולמדוד תרכובות ספציפיות על סמך תכונות ספיגת האור שלהן. אם ערכי VLCFA גבוהים, יבוצעו בדיקות גנטיות כדי לאשר את קיומה של המוטציה ABDC1.
אם מזוהים תסמינים מוחיים, ניתן להזמין בדיקת הדמיה המכונה MRI. MRI, המשתמש בשדות מגנטיים ובגלי רדיו כדי להמחיש איברים, מסוגל למדוד שינויים זעירים בחומר הלבן של המוח. את השינויים, אם בכלל, ניתן למדוד על ידי מערכת המכונה ציון לוס המדרג את חומרת הפרעות במוח בסולם של 0 עד 34. כל ציון מעל 14 נחשב לחמור.
הקרנת ALD
ניתן להשתמש בבדיקות גנטיות לצורך בדיקת נשים בהריון ויילודים לאיתור המוטציה ABCD1. ALD נוספה לפאנל ההקרנה המומלצת המומלצת (RUSP), הרשימה הפדרלית של מחלות גנטיות המומלצות לבדיקות סקר של ילודים במדינה, בשנת 2016.
האתגר של ההקרנה, כמובן, הוא שנוכחות המוטציה ABCD1 אינה יכולה לחזות עד כמה הסימפטומים עשויים להיות חמורים. מצד שני, זה עשוי לעזור להבטיח שהטיפול יועבר מיד אם וכאשר מתפתחים תסמינים.
הבדיקה הגנטית יכולה לשמש גם לבדיקת תפיסה מוקדמת. במקרה כזה, אם אישה תבדוק חיובית למוטציה ABCD1, כלומר שאחד מכרומוזומי ה- X שלה נושא את המוטציה ABCD1, לבני הזוג יש סיכוי של 50 אחוז שילד ילדה כלשהי. אם האם נבדקת חיובית, ניתן גם לבדוק את האב, אך אין זה סביר ביותר שגם הוא יישא את המוטציה ABCD1 אלא אם כן יש לו ALD ולא אובחן.
יַחַס
זיהוי מוקדם של המוטציה ABCD1 חיוני למסירת טיפול יעיל ב- ALD. מבין הטיפולים המשמשים כיום, רק השתלת תאי גזע בדם (המכונה גם השתלת תאי גזע המטופויאטיים) מסוגלת לעצור את אובדן המיאלין המרכזי להתפתחות ALD מוחי.
בינתיים ניתן להשתמש בטיפול הורמונלי חלופי לטיפול במחלת אדיסון. מצדו, השמן של לורנצו, התערבות תזונתית, נותר טיפול שנוי במחלוקת עם מעט ראיות קליניות התומכות בשימוש בו.
השתלת תאי גזע
השתלת תאי גזע המטופויאטיים (HSCT) היא תהליך מורכב שבו ילד עם ALD ייחשף תחילה לכימותרפיה במינון גבוה ואולי לקרינה כדי להחליש את המערכת החיסונית כך שהיא לא תדחה את תאי הגזע שנתרמו. לאחר מכן, תאי גזע מתורם תואם נקצרו ממח העצם או מדם זורם ומועברים למקבל.
כאשר מוח העצם מתחיל "לאמץ" תאים אלה, הוא יתחיל לייצר את החלבונים המסוגלים לפרק את ה- VLCFA המצטבר, בדרך כלל תוך חודשים ואף שבועות.
למרות שהוכח כי HSCT מאריך חיים ומונע את ההיבטים ההרסניים יותר של ALD, יעילות הטיפול יכולה להשתנות. יתר על כן, התהליך עצמו כה תובעני כי חלק מהילדים, המופשטים מההגנה החיסונית שלהם, ימותו מזיהום לפני שניתן יהיה להשיג את יתרונות הטיפול. מסיבה זו HSCT מבוצע רק אם מתפתחים תסמינים של ALD מוחי, כלומר אצל בנים או גברים.
ההשתלה המוצלחת הראשונה התרחשה בשנת 1990, ומאז יש לה רבים אחרים. בנים מגיבים טוב יותר ממבוגרים ומראים בדרך כלל שיפור ניכר בציוני ה- Loes שלהם (דירוג של חומרת החריגות במוח שנמצא ב- MRI). למרות שהשתלה לא בהכרח משפרת את כל הסימפטומים, נראה שהיא מונעת הידרדרות נוספת בתפקוד הנוירולוגי או הפסיכיאטרי, על פי מחקרים מאוניברסיטת מינסוטה.
הדבר היחיד שה- HSCT אינו משחזר הוא אי ספיקת יותרת הכליה.
כאשר מבוצעים אצל גברים, נראה כי HSCT מפסיק ולא הופך תסמינים של ALD. בעוד שתפקוד נפשי בדרך כלל מיוצב, תפקודים מוטוריים נוטים להידרדר למרות הטיפול. יתר על כן, על פי מחקר של בית החולים Necker-Enfants Malades בפריז, הסיכון למוות הקשור להשתלה הוא גבוה. מתוך 14 גברים מבוגרים שנכללו במחקר, שישה מתו כתוצאה ישירה מזיהום לאחר ההשתלה.
טיפול החלפת הורמונים
מכיוון שלא ניתן להפוך את אי ספיקת יותרת הכליה, aka מחלת אדיסון, באמצעות השתלת תאי גזע, יש צורך בטיפול הורמונלי חלופי (HRT) כדי להחליף הורמונים שאינם מיוצרים על ידי בלוטות יותרת הכליה.
תלוי בחומרת הסימפטומים, זה עשוי להיות כרוך ב:
- תרופות קורטיקוסטרואידיות דרך הפה כמו פרדניזון או קורטף (הידרוקורטיזון) שנלקחות פעם עד שלוש פעמים ביום
- פלורינף אוראלי (פלוטרוקורטיזון אצטט) שנלקח פעם או פעמיים ביום
ניתן לתת זריקות סטרואידים אם אינך יכול לסבול את הגרסאות בעל פה. תופעות לוואי של HRT כוללות:
- בחילה
- כאבי ראש
- נדודי שינה
- שינויים במצב הרוח
- ריפוי פצעים איטי
- חבורות קלות
- חולשת שרירים
- שינויים במחזור החודשי
- עוויתות
- לחץ דם גבוה
- אוסטאופורוזיס
- בַּרקִית
השמן של לורנצו
השמן של לורנצו היה טיפול שפיתחו אוגוסטו ומיכאלה אודונה בשנת 1985 כמאמץ אחרון לרפא את בנם, לורנצו, שכבר חווה תסמינים מוחיים חמורים של ALD. בתחילה האמינו כי הטיפול, המורכב משמן לפתית ושמן זית, מעצור ואף הופך את מהלך המחלה.
בעוד שהשמן של לורנצו יכול, למעשה, לנרמל את ריכוזי ה- VLCFA בדם, לא הוכח כי השימוש בו מאיץ הידרדרות נוירולוגית או משפר את תפקוד האדרנל. זה מצביע על כך ש- VLCFA ממלא פחות תפקיד בהתקדמות המחלה לאחר שהתקבלה.
בנוסף, אין שום הוכחה כי השמן של לורנצו יכול למנוע או לעכב את התפתחות ALD בקרב אנשים עם מוטציה ABCD1 שאין להם תסמינים, מה שמדגיש עוד יותר כמה אנחנו עדיין צריכים ללמוד על המחלה.