באילו מצבים מטפלים באגוניסטים של דופמין?

תוֹכֶן

• מה זה דופמין?
• פרמקולוגיה: כיצד פועלים אגוניסטים הדופמין
• שיעורים של תרופות לאגוניסטים של דופמין
• התנאים שטופלו
• תרופות ספציפיות
• סיכונים ותופעות לוואי

אובדן ייצור הדופמין במוח ובמערכת העצבים מביא למספר מחלות, כולל מחלת פרקינסון ותסמונת הרגל חסרת המנוחה. תרופות הנקראות אגוניסטים של דופמין מסוגלות לקדם את השפעות הדופמין בגוף ולהקל על הסימפטומים. יחד עם זאת, לאגוניסטים של דופמין יש סיכונים ותופעות לוואי הקשורים לשימוש ממושך או למינונים גבוהים. אגוניסטים של דופמין יכולים להיות טיפול שימושי המשפר את איכות החיים, אך הם דורשים מתן בקרה וניטור סימפטומים כדי להבטיח שימוש בטוח.

מה זה דופמין?

רוב האנשים מכירים את הדופמין כחומר כימי במוח שגורם לך להרגיש מאושר. בעוד שהמוליך העצבי דופמין אכן מתקשר עם קולטני הדופמין במוח כדי לייצר את חווית ההנאה ולעורר למידה מבוססת תגמול, הדופמין משמש גם לתיאום תנועות הגוף. הוא מעורב עוד יותר בתפקוד הכליות, הלב ו כלי דם, והוא קשור לשינויים הורמונליים במהלך ההריון.

כאשר דופמין אינו זמין לחלק בגוף עם פונקציה חשובה הקשורה לקולטני דופמין, כגון המוח או העצבים, הוא גורם למצבים רפואיים כולל מחלת פרקינסון (PD), תסמונת רגל חסרת מנוחה (RLS), יתר לחץ דם והיפר-פרולקטינמיה.

פרמקולוגיה: כיצד פועלים אגוניסטים הדופמין

ישנם חמישה סוגים של קולטני דופמין השייכים לשתי קטגוריות:

• כמו D1: D1 ו- D5
• כמו D2: D2, D3 ו- D4

כאשר דופמין נקשר עם קולטן דופמין דמוי D1, הקולטן הפעיל מגביר את התקשורת בין נוירונים, בעוד שקולטן דופמין דמוי D2 פעיל מקטין במקום זאת את תקשורת הנוירונים. תאים המשתמשים בקולטני דופמין לצורך איתות עשויים להיות מסוג קולטן אחד או יותר.

אגוניסטים של דופמין הם סוג של תרופות שמסוגלות לקיים אינטראקציה עם קולטני דופמין אלה, גם כאשר המוליך העצבי דופמין אינו קיים. כמה אגוניסטים של דופמין מכוונים רק לקולטן אחד (כלומר, fenoldopam), אך רובם הם אגוניסטים של דופמין סלקטיביים, כמו pramipexole, ומכוונים לקטגוריה של קולטנים המתפקדים באופן דומה. אגוניסטים של דופמין ארגולין, לעומת זאת, אינם סלקטיביים (המכונים לפעמים "סמים מלוכלכים" בשל פעולותיהם הרחבות) ועלולים לגרום לתוצאות לא מכוונות במערכות הגוף שאינן קשורות למחלה המטופלת.

שיעורים של תרופות לאגוניסטים של דופמין

תרופות אגוניסטים של דופמין מגיעות בשני סוגים של תרופות - ארגולין ולא ארגולין. 

אגוניסטים של ארגולין נגזרים מפטריית ארגוטים ויש להם אינטראקציות לא רצויות יותר עם קולטנים שאינם מטרה בגוף מאשר המעמד האחרון שפותח של אגוניסטים של דופמין, אגוניסטים שאינם ארגולינים.

אגוניסטים שאינם ארגולינים מדויקים יותר במיקוד לקולטני הדופמין הנכונים ולכן בדרך כלל יש להם פחות תופעות לוואי שליליות. לעתים קרובות זה הופך אגוניסטים שאינם ארגולינים לאופציה טיפולית מועדפת. אגוניסטים שאינם ארגולינים חשובים במיוחד למינימום סיכונים בריאותיים בעת טיפול במחלות אצל קשישים או אנשים עם סיכונים בריאותיים קיימים.

סוג נוסף של תרופות המשפיעות על הדופמין בגוף הוא אנטגוניסטים הדופמין העקיפים.אגוניסטים עקיפים הם תרופות שאינן נקשרות ישירות עם קולטני דופמין, אך מגדילות את הסיכוי לשימוש חוזר של דופמין על ידי קולטן (מעכבי ספיגה חוזרת) או כמה שחרור של דופמין על ידי תאים המייצרים דופמין (חומרים משחררים). אנטגוניסטים עקיפים משמשים בדרך כלל לניהול מצבים פסיכולוגיים התנהגותיים כמו ADHD, התמכרות, דיכאון ונרקולפסיה. כמה אנטגוניסטים עקיפים אינם מנוגדים למעכבי מונואמין אוקסידאז (MAOI), סוג של תרופה המשמשת לעיתים קרובות לטיפול במחלת פרקינסון.

התנאים שטופלו

מחלת פרקינסון

מחלת פרקינסון נגרמת על ידי רמות דופמין נמוכות. יצירת הדופמין נעצרת על ידי מוות של תאים בגרעינים הבסיסיים. ייצור הדופמין במוח רגיש להעלבות ועלול להיפגע משבץ מוחי (מחלות כלי דם מוחיות), דלקת המוח (זיהום במוח) וזעזוע מוח. תסמינים דומים למחלת פרקינסון יכולים להיות מיוצרים על ידי כמה תרופות אנטי פסיכוטיות (בעיקר כלורפרומזין והלופרידול) ועל ידי כימיקלים סינתטיים נוירוטוקסיים (כגון MPTP).

הסימפטומים הגופניים של מחלת פרקינסון כוללים:

• נוקשות שרירים
• רעד לגפיים במנוחה
• עיכוב או האטה של ​​תנועות וולונטריות
• קושי באיזון ונפילות

הסימפטומים הפסיכולוגיים עשויים לכלול ירידה קוגניטיבית, ולעיתים מתפתחת כדמנציה מתקדמת ודיכאון.

תסמיני מחלת פרקינסון מטופלים לעיתים קרובות בתרופות לבודופה (L-DOPA), מונואמין אוקסידאז מסוג B (MAO-B) ותרופות אגוניסטיות של דופמין. תרופות מרשם אלו מחזירות פעילות לקולטני דופמין באזורים במוח שאיבדו תאים המייצרים דופמין פונקציונלי.

אגוניסטים של דופמין יכולים לשמש כטיפול קו ראשון בתסמינים של מחלת פרקינסון המאובחנים בשלב מוקדם ואצל אנשים צעירים יותר. בשלב מאוחר יותר, ניתן להשתמש בשלבים כרוניים יותר של PD, שילובים של L-DOPA, אגוניסטים של דופמין ותרופות אחרות.

תסמונת רגליים חסרות מנוחה

תסמונת רגליים חסרות מנוחה (RLS) נגרמת על ידי רמות דופמין וברזל נמוכות בקורפוס סטריאטום, חלק מהגנגליון הבסיסי המשתתף בלמידה ותפקוד מוטורי.

הסימפטומים של RLS כוללים תחושה לא נוחה אינטנסיבית, שלעתים קרובות משפיעה על הרגליים הקשורות לדחף לזוז, שבדרך כלל ניכר בערב בעת שכיבה או שכיבה. תחושה זו מוקלת אופיינית על ידי תנועה, עיסוי של האזור הפגוע או הסתובבות. חלקי גוף אחרים עשויים להיות מעורבים. זה עלול להתרחש גם מוקדם יותר ביום, במיוחד בנסיבות מוגבלות כמו טיסה ארוכה של מטוס, פגישה או אפילו סרט או מופע. זה עלול להפריע ליכולת של האדם המושפע לישון, ועלול להיות קשור לירידה בבריאות הכללית.

ניתן לטפל בתסמונת רגליים חסרות מנוחה באמצעות לבודופה, ליגנדים אלפא -2-דלתא, אגוניסטים של דופמין או תוספי מינרלים כמו ברזל או מגנזיום. אופיאטים כמו חומרים ארוכי טווח כמו מתדון נקבעים לעיתים במינונים נמוכים במקרים קיצוניים או בלתי ניתנים לביצוע של תסמונת רגליים חסרות מנוחה.

אגוניסטים של דופמין במינונים גבוהים יותר עשויים להוביל לתופעות לוואי מסוימות שעשויות להעדיף ליגנדים של אלפא -2-דלתא. שימוש באגוניסטים של דופמין, ולעתים קרובות יותר עם לבודופה, עלול לגרום להגדלה, מצב בו המשך השימוש בתרופות אכן מחמיר את הסימפטומים. הסימפטומים עשויים להופיע מוקדם יותר, להשפיע על חלקים אחרים בגוף ולהיות עזים יותר. העדפה לרשום תרופה אחת על פני אחרת מבוססת על הצרכים האישיים ועל עוצמת תסמיני תסמונת הרגליים חסרות המנוחה שלהם.

היפר-פרולקטינמיה

היפר-פרולקטינמיה היא עודף של ייצור פרולקטין אצל גברים ונשים אשר נגרמת בדרך כלל על ידי תקלה בבלוטת יותרת המוח (בדרך כלל עקב גידול הנקרא פרולקטינומה). פרולקטין הוא הורמון המיוצר בדרך כלל במהלך ההריון כדי להפחית הורמוני מין אחרים.

אצל נשים, פרולקטין מוגזם עלול לגרום למחזורי מחזור חריגים, פוריות, מסת עצם נמוכה, ולעתים נדירות, הפרשות חריגות מהפטמות (מצב הנקרא גלקטוריאה).

אצל גברים, נוכחות של פרולקטין מוגזם עלולה לגרום לחשק מיני נמוך, אימפוטנציה, פוריות, תפקוד לקוי של זיקפה, ספירת זרע נמוכה, הגדלת השד, ולעתים נדירות, הפרשות חריגות מהפטמות. נוכחות של פרולקטינומה גדולה עלולה לגרום לכאבי ראש, שיבושים בשדה הראייה ולהיחלשות של שרירי העיניים (המכונה אופטלמופלגיה חיצונית).

ייצור הפרולקטין מופעל בדרך כלל על ידי היעדר דופמין, ולכן ניתן להשתמש במינונים נמוכים של אגוניסטים של דופמין כמו קברגולין וברומוקריפטין לדיכוי ייצור הפרולקטין. טיפולים בהיפר-פרולקטינמיה שאינם מגיבים לאגוניסטים של דופמין עשויים לכלול שילובים של תרופות וניתוחים טרנספנואידיים.

לַחַץ יֶתֶר

יתר לחץ דם הוא לחץ דם גבוה. הכליות חשובות במיוחד לוויסות נפח הדם והלחץ. בשל תפקידו של דופמין בתפקוד הכליות, ניתן לטפל באופן זמני במצבי חירום הכרוכים בלחצי דם גבוהים במיוחד במינונים של אגוניסט הדופמין הנקרא פנולדופאם. טיפול נפוץ נוסף הוא נתרן ניטרופראסיד.

תרופות ספציפיות

אגוניסטים דופמין שאינם ארגולינים

תרופות אלו הן אלו הנמצאות בשימוש, לצד ציון תופעות הלוואי שלהן:

Pramipexole (Mirapex): גלולה זו נלקחת דרך הפה לטיפול בשלבים מוקדמים של מחלת פרקינסון, ובשלבים מאוחרים ניתן לשלב אותה עם L-DOPA. פרמיפקסול מועדף לטיפול במחלת פרקינסון עם השפעות פסיכיאטריות גוברות, במיוחד כאשר הוא קשור לדיכאון או הפרעה דו קוטבית. הוא משמש גם לטיפול בתסמונת רגליים חסרות מנוחה (RLS). זה עובר חילוף חומרים על ידי הכליות ואין לקחת אותו על ידי אנשים עם כליות בתפקוד לקוי. תופעות לוואי שכיחות כוללות נמנום, התקפי שינה פתאומיים, בחילות ונפיחות בגפיים. אנשים הנוטלים פרמיפסקסול עשויים גם לחוות הזיות, אכילה כפייתית והפרעת בקרת דחפים (העלולים להתבטא בהימורים בלתי נשלטים, בקניות מקוונות או בהתנהגויות אחרות).

רופינירול (דרישה): כדור זה נלקח דרך הפה לטיפול במחלת פרקינסון בשלב מוקדם ומאוחר, ובשלבים מאוחרים של מחלת פרקינסון ניתן לשלב עם L-DOPA. הוא משמש גם לטיפול בתסמונת רגליים חסרות מנוחה (RLS). ייתכן שיהיה צורך לבצע התאמות מינון לאנשים הסובלים מפגיעה חמורה בתפקוד הכבד. תופעות לוואי אפשריות כוללות הפרעת בקרת דחפים, קלקול קיבה, עצירות, ישנוניות, תנועות שרירים לא רצוניות (מצב הנקרא דיסקינזיה), הזיות או ירידה מהירה בלחץ הדם (המכונה לחץ דם אורתוסטטי).

תיקון רוטיגוטין (Neupro): מדבקת דבק זו משמשת לטיפול במחלת פרקינסון מוקדמת ומאוחרת ובתסמונת רגליים חסרות מנוחה (RLS). הוא מוחל על העור, מה שמפחית חלק מתופעות הלוואי האפשריות, ומאפשר לאנשים הסובלים מבעיות במערכת העיכול ליהנות ממנו. כמו כן, אנשים שמתקשים לעקוב אחר משטר יומי עקבי בזכירת נטילת התרופות שלהם עשויים להשתמש במדבקת הרוטיגוטין כדי למנוע החמצה של מנה. תופעות לוואי שכיחות הן תנועות שרירים לא רצוניות (דיסקינזיה), בחילות, ישנוניות וסחרחורות.

אפומורפין: ניתן לתת זריקה זו מתחת לעור כאשר מחלת פרקינסון הופכת לפתע לעמידה בפני אגוניסטים אחרים של דופמין. תופעות הלוואי כוללות לחץ דם נמוך (לחץ דם נמוך), כאבי ראש, סחרחורת, קשיי עמידה, בעיות פסיכולוגיות או תגובה שלילית באתר ההזרקה.

פיריבידיל: גלולה זו נלקחת דרך הפה לטיפול במחלת פרקינסון מוקדמת, ובשלבים מאוחרים יותר ניתן לשלב אותה עם L-DOPA. פיריבדיל עשוי להועיל גם לזיכרון אצל אנשים מזדקנים, אך משתמשים בזהירות מכיוון שהוא יכול להיות בעל השפעות פסיכולוגיות שליליות כמו הפרעות בשליטה בדחפים והתקפי שינה (אובדן הכרה פתאומי).

Fenoldopam: זריקה קצרת טווח זו מכוונת באופן סלקטיבי לקולטני D1. קולטנים אלה מועילים לתפקוד הכליות. כלי הדם מגיבים ל- fenoldopam על ידי הרפיה (הרחבת כלי דם), ולכן הוא משמש להורדת לחץ הדם כאשר לחץ הדם גבוה במיוחד (כמו במקרה חירום יתר לחץ דם). Fenoldopam נחשב גם לטיפול באנשים עם יתר לחץ דם הקשורים למחלת כליות ואי ספיקת כליות.

אגוניסטים של ארגונים דופמינים

ברומוקריפטין, דיהידרוארגריפטרין וקברגולין הם כדורים שנלקחים דרך הפה שניתן להשתמש בהם לבד או בשילוב לטיפול במחלת פרקינסון. תרופות אלו מועילות גם לטיפול בהיפר-פרולקטינמיה. אלה השימושים ותופעות הלוואי שלהם:

ברומוקריפטין קשור לסיכון תלוי במינון של פיברוזיס במסתם הלב, כאשר מסתם לב נוקשה נשאר פתוח ומאפשר זרימה חוזרת של הדם. אין ליטול יותר מ -30 מיליגרם (מ"ג) ברומוקריפטין ליום. תופעות הלוואי האחרות של ברומוקריפטין כוללות לחץ דם נמוך, בחילות, כאבי ראש, הקאות, בלבול והזיות.

סיכון תלוי עוד יותר במינון של התחדשות המסתם קשור לקברגולין. לא מומלץ להשתמש במינונים של קברגולין העולה על 3 מ"ג ליום. תופעות הלוואי הנוספות של קברגולין כוללות בחילות, הקאות, ישנוניות, סחרחורת, לחץ דם ונפיחות בגפיים.

סיכונים ותופעות לוואי

סיכונים

אנשים הנוטלים אגוניסטים של דופמין באמצעות ארגולין צריכים לעבור אקו לב באופן קבוע כדי לנטר תופעות לוואי שעלולות להפעיל לחץ על הלב. לפי הצורך, יתכן שיהיה צורך להתאים את משטר הטיפול. אין לרשום אגוניסטים של דופמין Ergoline לאנשים שיש להם היסטוריה של יתר לחץ דם או פיברוזיס המשפיעים על הריאות, הלב, מסתמי הלב או הבטן. אגוניסטים של דופמין בארגולין גם מגבירים את הסיכון לסרטן הכבד ויכולים להפריע לאופן חילוף החומרים של תרופות אחרות, במיוחד תרופות הנלקחות לטיפול בכשל בכליות או בכבד.

בשל תפקידו של הדופמין בקוגניציה ומערכת התגמול של המוח, מינונים גבוהים של אגוניסטים של דופמין יכולים להוביל להפרעות בשליטה בדחפים. הפרעות בשליטה בדחפים עלולות לגרום להתפרצויות, לפעולות א-חברתיות ולהתנהגויות ממכרות.

באופן כללי, תופעות לוואי הקשורות לאגוניסטים של דופמין כוללות:

• פיברוזיס של הלב או הריאות
• התחדשות שסתום לב
• אִי סְפִיקַת הַלֵב
• עצירות
• מְיוֹזָע
• בחילה
• סְחַרחוֹרֶת
• עייפות
• טכיקרדיה (דופק מהיר)
• כאבי ראש
• בצקת היקפית (נפיחות בגפיים)
• ישנוניות בשעות היום
• התקפי שינה (אובדן הכרה פתאומי)
• הפרעות נשימה בשינה
• נְסִיגָה
• הזיות
• נוּמָה
• הפרעות בקרת דחפים
• פְּסִיכוֹזָה

שוחח עם ספק שירותי הבריאות המרשם על כל חשש מתופעות לוואי. מומלץ שלא להפסיק את התרופות הללו פתאום מבלי להתייעץ תחילה עם הרושם.

הגדלה

כפי שצוין לעיל, חלק מהאנשים הנוטלים אגוניסטים של דופמין עשויים להתחיל לחוות תסמינים מחמירים בעת נטילת התרופות. תופעה זו נקראת הגדלה. המנגנון המדויק שגורם להגדלה אינו מובן במלואו, אך הוא מופיע בדרך כלל כתגובה לאגוניסטים של דופמין ותרופות קשורות כמו L-DOPA. כאשר משתמשים באגוניסטים של דופמין לתקופה ארוכה, או במינונים גבוהים יותר, הסיכון לחוות הגדלה עולה. שימוש במספר טיפולים בשילוב עם שימוש משתנה, ולא תלוי אך ורק בטיפול ראשוני אחד, מהווה לעתים קרובות אמצעי זהירות בכדי למנוע הגדלה. או אובדן יעילות של כל סוג אחד של תרופה דופמינרגית.

מחקרים על הגדלה של אגוניסטים של דופמין בטיפול בתסמונת רגליים חסרות מנוחה מצאו כמה סיכונים בכל אפשרות טיפול. בקרב אנשים שמשתמשים ברופינירול בשחרור מיידי במשך 66 שבועות, התרחבות התרחשה בקרב 4% ממשתתפי המחקר. אצל אנשים המשתמשים בפרמיפסקסול בשחרור מיידי במשך 26 שבועות, התרחבות התרחשה בקרב 9.2% מהמשתתפים. מחקר ארוך טווח נוסף של פרמיפקסול מצא הגדלה בקרב 42% מהמשתמשים. אצל אנשים המשתמשים במדבקות רוטיגוטין, 13% מהמשתמשים חוו הגדלה במשך 5 שנים.

כדי להימנע מהגדלה בטיפול ארוך טווח, מומלץ להשתמש במינונים נמוכים יותר של אגוניסטים של דופמין בנוסף לתוספת מינרלים מתאימה, במיוחד החלפת ברזל כאשר רמת הפריטין בסרום נמוכה מ- 70. אם היא מתרחשת, ייתכן שיהיה צורך להפסיק את הטיפול בתרופה , אך יתכן שיוצג בהצלחה בהמשך.

מילה מ- Wellwell

לאגוניסטים של דופמין תפקיד חשוב בטיפול במחלות הנוירולוגיות הנפוצות של מחלת פרקינסון ותסמונת הרגליים חסרות המנוחה. להקלה הניתנת עשויה להיות השפעה משמעותית על איכות החיים. אם מתרחשות תופעות לוואי, פנה לרופא המטפל שלך. יתכן שיהיה צורך בשינוי המשטר.