משפחות הנטויות לסרטן: תסמונת לי-פרומני

תוֹכֶן

• מדוע הסיכון הגבוה יותר לסרטן?
• כמה גבוה הסיכון?
• מה מעורבים סרטן הליבה?
• כיצד מגדירים את תסמונת Li-Fraumeni?
• ניהול סרטן
• מיון ומעקב
• טיפול בסיכון לסרטן השד
• טיפול בסיכון לסרטן אחר
• צורות אחרות של הקרנה ומעקב

תסמונת Li-Fraumeni, או LFS, היא מצב גנטי שמנטה אנשים למגוון סוגי סרטן שונים. אנשים הסובלים מ- LFS לעיתים קרובות מפתחים סוגי סרטן אלו מוקדם יותר בחיים מאשר מה שאופייני בכלל האוכלוסייה. ייתכן גם סיכון גדול יותר לסרטן שני או לאחר מכן ב- LFS.

התסמונת הוכרה לראשונה בכמה משפחות שפיתחו מגוון רחב של סוגי סרטן שונים, בעיקר סרקומות, בשלב מוקדם בחייהם. בנוסף, נראה כי בני משפחה היו בעלי סיכוי גבוה יותר לפתח סרטן מרובה, חדש ושונה במהלך החיים. פרידריך לי וג'וזף פרומני, ג'וניור, היו רופאים שדיווחו לראשונה על ממצאים אלה בשנת 1969, וכך קיבלה LFS את שמה.

מדוע הסיכון הגבוה יותר לסרטן?

לאנשים עם תסמונת Li-Fraumeni יש סיכון גבוה יותר לסרטן מכיוון שהם ירשו את מה שמכונה מוטציה של חיידקים בגן חשוב בשם TP53.

מוטציה של קו הנבט היא שינוי גנטי שהתרחש בקו הנבט של הוריו של הפרט הנגוע - כלומר, מוטציה מתרחשת בתחילה בתאים בשחלות או באשכים שמולידים ביצה וזרע. מוטציות בתאים אלה הן סוג המוטציות היחיד שניתן להעביר ישירות לצאצאים בזמן ההתעברות כאשר הביצה והזרע נפגשים כדי ליצור זיגוטה. לפיכך, מוטציות של חיידקים ישפיעו על כל תא בגוף הצאצאים החדשים; לעומת זאת, מוטציות סומטיות מתפתחות אי שם אצל אדם כלשהו לאחר תפיסה, או הרבה יותר מאוחר, והם משפיעים על מספר משתנה של תאים בגוף.

המוטציות העיקריות של הנבט במשפחות עם LFS הן אלו המשפיעות על תפקוד הגן TP53. בעולם המחקר של סרטן, הגן TP53 הוא כה קריטי עד שהוא נקרא "שומר הגנום".

TP53 הוא גן מדכא גידולים - כלומר, זה גן שמגן על תא מצעד אחד בדרך לסרטן. כאשר גן זה משתנה כך שהוא אינו פועל כמתוכנן, או כך שתפקודו מצטמצם מאוד, התא יכול להתקדם לסרטן, לרוב בשילוב עם שינויים גנטיים אחרים. בודק עבורTP53 מוטציות בקו נבט פותחו לראשונה בשנת 1990 כאשר אושר הקשר בין p53 ל- LFS. מאז כמעט 250 מוטציות בכל רחבי העולםTP53 גן זוהה.

מוטציה בגן אחר, hCHK2, נקשרה גם ל- LFS, אולם משמעותה אינה ברורה. הגן hCHK2 הוא גן מדכא גידולים המופעל בתגובה לנזק ל- DNA. רק מספר קטן של משפחות נושאות מוטציה זו, ולאלה שנפגעו יש מגוון דומה של ממאירות כמו אלו עם המוטציות TP53.

כמה גבוה הסיכון?

ההערכה היא כי בסך הכל, לאדם הסובל מ- LFS יש סיכוי של 50% לחלות בסרטן עד גיל 40 ולסיכון של 90% עד גיל 60.אם יש לך LFS, הסיכון האישי שלך תלוי בחלקו אם אתה זכר או נקבה, כאשר בדרך כלל אצל נשים יש סיכון גבוה יותר מאשר גברים.

אם אתה מסתכל על הסיכון לכל החיים לסרטן אצל גברים ונשים עם LFS בגיל 50, הסיכון לפתח סרטן מתפרק באופן הבא: 93% לנשים ו 68% לגברים. אם אכן הם מפתחים סרטן, נשים נוטות לפתח את הסרטן גם בגיל מוקדם יותר: 29 שנים, בממוצע, לעומת גיל 40 אצל גברים.

הסיכון הגבוה יותר אצל נשים נובע בעיקר מסרטן השד המוקדם, על פי המחקר של מאי ועמיתיו. חוקרים אלה מצאו גם כי בקרב נשים שנבדקו חיוביות למוטציות TP53, סרטן השד היה ללא ספק הממאיר השכיח ביותר. השכיחות המצטברת של סרטן השד הייתה כ -85% עד גיל 60. באותו מחקר, הסיכון לסרטן השד גדל באופן משמעותי במהלך שנות ה -20 של האישה, ואישר כי בדיקת סרטן השד החל מגיל 20 היא נוהג טוב בקרב נשים עם LFS.

רמה זו של סיכון למוטציות TP53 דומה לזו שנראתה אצל נשים עם מוטציות של חיידקים ב- BRCA1 ו- BRCA2 - גנים אלו עלו לגדולה עם דיווחים פופולריים על בדיקות גנטיות של מוטציות BRCA1 / 2 וכריתות שד מונעות (על ידי ידוענים כמו אנג'לינה ג'ולי).

מה מעורבים סרטן הליבה?

כל סרטן יכול להתפתח בכל אדם בכל עת. עם זאת, ידוע כי אנשים הסובלים מ- LFS סובלים מאבחוני סרטן מוקדמים וסיכון גבוה לכל החיים לכמה סוגים "מרכזיים" של סרטן, כולל הדברים הבאים:

• אוסטאוסרקומההסוג הנפוץ ביותר של סרטן שמתחיל בעצמות
• סרקומות של רקמות רכותסוג של סרטן המתפתח מרקמות מסוימות, כמו שומן, שרירים, עצבים, רקמות סיביות, כלי דם או רקמות עור עמוקות
• סרטן שד מוקדם
• גידולי מוח
• לוקמיה-סרטן של התאים יוצרי הדם
• קרצינומה של קליפת המוח-סרטן של קליפת יותרת הכליה, שהיא השכבה החיצונית של בלוטות יותרת הכליה. בלוטות יותרת הכליה מונחות על הכליות וממלאות תפקיד חשוב בתפקודים הורמונליים שונים.

במחקר שנערך בשנת 1997 על ידי Kleihues, הסרקומה הנפוצה ביותר ב- LFS הייתה אוסטאוסרקומה, המקבילה ל- 12.6% מהמקרים, ואחריה גידולים במוח (12%) וסרקומות רקמות רכות (11.6%). מבין סרקומות הרקמות הרכות, Rhabdomyosarcomas (RMS) הם המזוהים בתדירות הגבוהה ביותר. סרקומות פחות שכיחות שדווחו כוללות פיברוסרקומות (שכבר אינן נחשבות ישות אמיתית), פיברוקסנתומות לא טיפוסיות, ליומיוסרקומות, ליפוסרקומות מסלוליות, סרקומות של תאי ציר וסרקומות פלומורפיות לא מובחנות. ניאופלזמות המטולוגיות או סרטן דם (כגון לוקמיה לימפובלסטית חריפה ולימפומה של הודג'קין) וקרצינומות אדרנו-קורטיקליות התרחשו בתדירות של 4.2 ו- 3.6% בהתאמה.

ככל שזוהו יותר משפחות עם מוטציות גנטיות האופייניות ל- LFS, הרבה יותר סוגי סרטן היו מעורבים.

הספקטרום לסרטן LFS התרחב וכלל סרטן מלנומה, ריאה, מערכת העיכול, בלוטת התריס, שחלות ועוד.

בהתבסס על הערכות מסורתיות, נראה כי הסיכון לפתח סרקומה של רקמות רכות וסרטן המוח הוא הגדול ביותר בילדות, בעוד שהסיכון לאוסטאוסרקומה עשוי להיות הגבוה ביותר בגיל ההתבגרות, והסיכון לסרטן השד הנשי עולה משמעותית סביב גיל 20 וממשיך לגיל מבוגר יותר. בַּגרוּת. עם זאת, נתונים סטטיסטיים אלה עשויים להשתנות מכיוון שהנוהגים לבדיקת גנים לנטייה לסרטן התפתחו.

כיצד מגדירים את תסמונת Li-Fraumeni?

ישנם קריטריונים והגדרות שונים לתסמונת זו. חלקם כוללים יותר מאחרים. LFS קלאסי הוא ההגדרה המגבילה ביותר, מכיוון שהוא דורש אבחון סרקומה לפני גיל 45, בעוד שהגדרות עוקבות כמו הקריטריונים של Chompret ניסו להתקפל בידע מדעי מתפתח על סוגי גידולים ועל גילאים באבחון.

קריטריונים LFS קלאסיים:

• אתה מאובחן עם סרקומה (סוג סרטן הכולל תאים ממוצא שריר / שלד / מפרקים / שומן) לפני גיל 45 שנים ו
• קרוב משפחה מדרגה ראשונה (הורה, אח או ילד) עם כל סרטן שאובחן לפני גיל 45 שנים ו
• קרוב משפחה נוסף מדרגה ראשונה או שנייה (כולל דודות, דודים ועוד) עם כל סרטן שאובחן לפני גיל 45 שנים או סרקומה שאובחנה בכל גיל.

קריטריונים דמויי Li-Fraumeni (LFL):

• קריטריוני ה- LFL מטילים רשת רחבה יותר לכלול סוגי סרטן אחרים וכוללים כמה קרובי משפחה שאובחנו לאחר גיל 45, וישנן שתי הגדרות שונות בשימוש:
• הגדרת ליבנה: מאובחנים אצלך כל סרטן ילדים או סרקומה, גידול במוח או קרצינומה של יותרת המוח שאובחנו לפני גיל 45 שנים ו קרוב משפחה מדרגה ראשונה או שנייה עם סרטן Li-Fraumeni טיפוסי (סרקומה, סרטן השד, גידול במוח, קרצינומה של בלוטת יותרת המוח או לוקמיה) בכל גיל ו קרוב משפחה מדרגה ראשונה או שנייה עם סרטן כלשהו לפני גיל 60 שנה.
• הגדרת צלופחים: יש לך שני קרובי משפחה מדרגה ראשונה או שנייה עם ממאירות הקשורות ללי-פרומני (סרקומה, סרטן השד, גידול במוח, לוקמיה, גידול יותרת המוח, מלנומה, סרטן הערמונית, סרטן הלבלב) בכל גיל.

קריטריונים של Chompret:

• יש לך גידול השייך לספקטרום הגידול Li-Fraumeni (סרקומה של רקמות רכות, אוסטאוסרקומה, סרטן שד לפני גיל המעבר, גידול במוח, קרצינומה אדרנו-קליפת המוח, לוקמיה או סרטן ריאות ברונכואלבוואולרי) לפני גיל 46 שנים.ולפחות קרוב משפחה מדרגה ראשונה או שנייה עם גידול Li-Fraumeni (למעט סרטן השד, אם יש לך סרטן השד) לפני גיל 56 שנים או עם מספר גידוליםאוֹ
• יש לך גידולים מרובים (למעט גידולי שד מרובים), שניים מהם שייכים לספקטרום הגידול Li-Fraumeni והראשון שבהם התרחש לפני גיל 46 שניםאוֹ
• אתה מאובחן כחולה קרצינומה של יותרת המוח או גידול מקלעת כורואיד, ללא קשר להיסטוריה המשפחתית.

על פי סקירת LFS על ידי שניידר ועמיתיו, לפחות 70% מהאנשים המאובחנים קלינית (כלומר, באמצעות הגדרות כמו אלה לעיל) סובלים ממוטציה חיידקית נזק מזוהה בגן מדכא הגידול TP53.

ניהול סרטן

אם אדם הסובל מ- LFS מפתח סרטן, מומלץ לבצע טיפול שגרתי בסרטן, למעט סרטן השד, בו מומלץ לבצע כריתת שד ולא כריתת גוש בכדי להפחית את הסיכון לסרטן שד שני וכן להימנע מטיפול בקרינה.

לאנשים הסובלים מ- LFS מומלץ להימנע מטיפול בהקרנות במידת האפשר על מנת להגביל את הסיכון לממאירויות הנגרמות על ידי קרינה משנית. עם זאת, כאשר קרינה נחשבת הכרחית מבחינה רפואית בכדי לשפר את סיכויי ההישרדות מממאירות נתונה, ניתן להשתמש בה על פי שיקול דעתו של הרופא והמטופל המטפל.

מיון ומעקב

גוברת הקריאה למומחים לגבש קונצנזוס לגבי האופן שבו יש לבחון ולטפל במשפחות עם FLS. למרבה הצער, בעוד המדע מתפתח במהירות, עדיין אין הסכמה כזו בכל התחומים.

תדירות המזיק TP53 מוטציות באוכלוסייה הכללית אינן ידועות, והתדירות האמיתית של FLS אינה ידועה. ההערכות משתנות בין 1 ל -5,000 ל- 1 ל -20,000. ככל שמשפחות נוספות עוברות בדיקות TP53, השכיחות האמיתית של LFS עשויה להתבהר.

טיפול בסיכון לסרטן השד

בארצות הברית, ההנחיות הלאומיות לרשת הסרטן המקיף (NCCN) ממליצות על MRI שנתי לשד לגילאי 20-29 שנים ועל MRI וממוגרפיה שנתית בין 30 ל -75 שנים. באוסטרליה, הנחיות לאומיות ממליצות כי יש להציע כריתת שד דו-צדדית, אחרת מומלצת MRI שנתי לשד בין 20 ל -50 שנה. Schon ועמיתיו ממליצים כי יש לשקול את האפשרות להפחתת הסיכון לכריתת שד דו-צדדית או לבדיקת שד בקרב נשים ללא סרטן עם מוטציהTP53 גֵן.

המלצות NCCN

בהתבסס על הממצא כי הסיכון לסרטן השד עולה באופן משמעותי לאחר העשור השני, ההמלצות כללו כי יש לשקול כריתת שד דו צדדית מגיל 20. הסיכון השנתי לסרטן השד מגיע לשיאו בסביבות גיל 40-45 שנים ואז יורד, כך שכריתת שד דו צדדית היא פחות סיכוי להועיל לנשים מעל 60 שנה.

• מודעות לשד, החל מגיל 18 שנים, עם בדיקת שד תקופתית ועקבית.
• בדיקת שד קלינית, כל 6-12 חודשים, החל מגיל 20
• גיל 20–29 שנים, בדיקת MRI שנתית לשד עם ניגודיות
• גיל 30-75 שנים, בדיקת MRI שנתית לשד עם ניגוד וממוגרפיה תוך התחשבות בטומוסינתזה
• גיל> 75 שנים, ההנהלה צריכה להיחשב על בסיס פרטני.
• עבור נשים עם מוטציה TP53 המטופלות בסרטן השד, ואשר לא עברו כריתת שד דו-צדדית, ההקרנה עם MRI שנתי של השד וממוגרפיה צריכה להימשך כמתואר לעיל.
• כאשר דנים באופציה של כריתת שד להפחתת סיכון, צריך להיות ייעוץ בנוגע למידת ההגנה, מידת הסיכון הסרטן ספציפי לגיל, אפשרויות שחזור וסיכונים מתחרים של סרטן אחר. יש לכלול בדיונים כאלה היבטים פסיכו-סוציאליים, חברתיים ואיכות חיים של כריתת שד המפחיתה את הסיכון.

טיפול בסיכון לסרטן אחר

המלצות NCCN

• בדיקה גופנית מקיפה הכוללת בדיקה נוירולוגית עם אינדקס גבוה של חשד לסרטן נדיר ולממאירות שנייה בקרב ניצולי סרטן אחת ל-6-12 חודשים.
• קולונוסקופיה ואנדוסקופיה עליונה כל 2-5 שנים החל מגיל 25 שנים או 5 שנים לפני סרטן המעי הגס המוכר ביותר במשפחה (המוקדם מביניהם).
• בדיקה דרמטולוגית שנתית החל מגיל 18.
• MRI שנתי של כל הגוף
• MRI מוחי שנתי עשוי להתבצע כחלק מה- MRI בכל הגוף או כבדיקה נפרדת.

צורות אחרות של הקרנה ומעקב

היה ניסוי פיילוט של טומוגרפיה של פליטת פוזיטרונים (FDG-PET) / CT במבוגרים עם LFS שאיתר גידולים בשלושה מתוך 15 אנשים. סריקות PET-CT אלה, אף שהן נהדרות למציאת גידולים מסוימים, מגבירות גם את החשיפה לקרינה בכל פעם שנעשות, ולכן שיטת סריקה זו הופסקה ועברה ל- MRI של כל הגוף למבוגרים עםTP53 גרסאות מזיקות.

מספר קבוצות מחקר החלו להשתמש בתוכנית סינון אינטנסיבית הכוללת MRI מהיר של כל הגוף, MRI מוחי, בדיקת אולטרסאונד בבטן ובדיקות מעבדה של תפקוד קליפת המוח. תוכנית מעקב מסוג זה עשויה לשפר את הישרדותם של אנשים הסובלים מ- LFS על ידי גילוי גידולים לפני שיש תסמינים, אך יש צורך במחקרים נוספים כדי להראות כי משטר מסוג זה פועל בקרב מבוגרים וילדים עם LFS.

אנשים עם LFS נשאלו לגבי עמדותיהם למעקב אחר סרטן, ונראה כי רובם מאמינים בערך המעקב לגילוי גידולים בשלב מוקדם. הם דיווחו גם על תחושת שליטה וביטחון הקשורים להשתתפות בתוכנית מעקב רגילה

בדיקת ילדים למוטציות TP53

ניתן לבדוק את הילדים והמתבגרים לגבי המוטציות הסימניות של LFS, אך עלו חששות לגבי הסיכונים, התועלות והמגבלות הפוטנציאליים בכך, כולל היעדר אסטרטגיות מעקב או מניעה מוכחות, וחששות מפני סטיגמטיזציה ואפליה.

מומלץ לבחון אנשים מתחת לגיל 18TP53 וריאנטים פתוגניים ייעשו במסגרת תוכנית המספקת מידע וייעוץ לפני הבדיקה וגם לאחר הבדיקה.

• לַחֲלוֹק
• לְהַעִיף
• אימייל
• טֶקסט