תוֹכֶן
אונקוגנים הם גנים מוטציה שיכולים לתרום להתפתחות סרטן. במצבם הלא מוטציה, לכולם יש גנים המכונים פרוטו-אונקוגנים. כאשר פרוטו-אונקוגנים עוברים מוטציה או גדלים במספרים (הגברה) עקב נזק ל- DNA (כגון חשיפה למסרטנים), החלבונים המיוצרים על ידי גנים אלה יכולים להשפיע על גדילת, התפשטות והישרדות התא, ועלול לגרום להיווצרות של גידול ממאיר.ישנם הרבה בדיקות ואיזונים, והתפתחות סרטן דורשת לרוב מוטציות או שינויים גנטיים אחרים הן באונקוגנים והן בגנים המדכאים את הגידול (גנים המייצרים חלבונים המתקנים או מסלקים תאים פגומים).
כיצד אונקוגנים גורמים לסרטן
סרטן מתעורר לרוב כאשר א סִדרָה של מוטציות בפרוטו-אונקוגנים (גורם להם להיות אונקוגנים) וגנים מדכאי גידולים גורמים לתא לגדול ללא שליטה וללא בקרה. עם זאת, קל יותר להבין את התפתחות סרטן על ידי התבוננות בצעדים השונים ובחוסר הרגולציה המתרחשת לאורך זמן.
פרוטו-אונקוגנים ואונקוגנים
פרוטו-אונקוגנים הם גנים נורמליים הקיימים ב- DNA של כולם. גנים אלה הם "נורמליים" בכך שהם ממלאים תפקיד חשוב בצמיחת תאים וחלוקה תקינה, והם חיוניים במיוחד לצמיחתו ולהתפתחותו של העובר במהלך ההריון.
גנים אלה מתפקדים כמתווה המקודד חלבונים המפעילים צמיחת תאים. הבעיה מתעוררת כאשר גנים אלה עוברים מוטציה או מופעלים בשלב מאוחר יותר בחיים (אם הם הופכים לאונקוגנים), שם הם עלולים לגרום להיווצרות גידול סרטני.
רוב האונקוגנים מתחילים כפרוטו-אונקוגנים רגילים. החלבונים המיוצרים על ידי אונקוגנים, לעומת זאת, שונים מאלו המיוצרים על ידי פרוטו-אונקוגנים בכך שהם חסרים פונקציות רגולטוריות רגילות.
בעוד שהמוצרים (חלבונים) המיוצרים על ידי פרוטו-אונקוגנים כפופים לנוכחות גורמי גדילה ואותות אחרים כדי לעורר את צמיחת התאים, תוצרי האונקוגנים עשויים להוביל לצמיחת תאים גם כאשר האותות האחרים הללו אינם קיימים. כתוצאה מכך, התאים מתחילים לעלות על מספר התאים הרגילים המקיפים ויוצרים גידול.
דרכי הפעלה (כיצד הופכים פרוטו-אונקוגנים לאונקוגנים)
ישנן מספר דרכים בהן פרוטו-אונקוגנים רגילים יכולים להיות מופעלים (משתנים) כך שהם הופכים לאונקוגנים. התהליך יכול להתחיל כאשר חומרים מסרטנים (גורמי סרטן) בסביבה גורמים למוטציה או הגברה של פרוטו-אונקוגן.
מחקרים שנעשו על בעלי חיים הראו כי חומרים מסרטנים כימיים יכולים לגרום למוטציות המרות ras פרוטו-אונקוגנים לאונקוגנים. ממצא זה מתאים, שכן מוטציות של KRAS בסרטן ריאות שכיחות יותר בקרב אנשים שעישנו מאשר מעולם לא מעשנים.
עם זאת, נזק ל- DNA עלול להתרחש כתאונה במהלך הצמיחה התקינה של התאים; גם אם היינו חיים בעולם נטול חומרים מסרטנים, סרטן היה מתרחש.
נזק ל- DNA יכול להיות באחת מכמה צורות:
- מוטציות נקודתיות: שינויים בבסיס יחיד (נוקלאוטיד), כמו גם הכנסות או מחיקות ב- DNA יכולים לגרום להחלפת חומצת אמינו אחת בחלבון שמשנה את התפקוד.
- הגברות גנים: עותקים נוספים של הגן גורמים לייצור או "ביטוי" של יותר תוצר הגן (חלבונים שמובילים לצמיחת תאים).
- טרנסלוקציות / סידורים מחדש: תנועה של חלק מה- DNA ממקום אחד למשנהו יכולה להתרחש בכמה דרכים. לפעמים פרוטו-אונקוגן מועבר לאתר אחר בכרומוזום, ובגלל המיקום יש ביטוי גבוה יותר (מייצרים כמויות גדולות יותר של החלבון). פעמים אחרות, פרוטו-אונקוגן עשוי להתמזג עם גן אחר שהופך את הפרוטו-אונקוגן (כיום אונקוגן) לפעיל יותר.
מוטציות עשויות להתרחש גם באזור רגולטורי או מקדם ליד הפרוטו-אונקוגן.
אונקוגנים לעומת גנים מדכאי גידולים
ישנם שני סוגים של גנים שכאשר הם מוטציה או משתנים אחרת, יכולים להגדיל את הסיכון להתפתחות סרטן: אונקוגנים וגנים המדכאים את הגידול. שילוב של שינויים בשני הגנים הללו מעורב לעתים קרובות בהתפתחות סרטן.
גם כאשר נזק ל- DNA כמו מוטציות נקודתיות מתרחש כדי להמיר פרוטו-אונקוגן לאונקוגן, רבים מהתאים הללו מתקנים. סוג אחר של גן, גנים מדכאי גידולים, קוד לחלבונים המתפקדים לתיקון DNA פגום או לחיסול תאים פגומים.
חלבונים אלה יכולים לסייע בהפחתת הסיכון לסרטן גם כאשר קיים אונקוגן. אם קיימות גם מוטציות בגנים המדכאים את הגידול, הסבירות להתפתחות סרטן גדולה יותר מכיוון שלא מתקנים תאים לא תקינים וממשיכים לשרוד במקום לעבור אפופטוזיס (מוות מתוכנת של תאים).
ישנם מספר הבדלים בין אונקוגנים לגנים מדכאי גידולים:
אונקוגניםלרוב דומיננטי אוטוזומלי, כלומר רק צריך להעתיק עותק אחד של הגן כדי להעלות את הסיכון לסרטן
מופעל על ידי מוטציה (רווח של פונקציה)
ניתן לדמיין כמאיץ, כאשר רואים תא כמכונית
לרוב (אך לא תמיד) רצסיבי אוטוזומלי, מוטציה בשני העותקים חייבת להתרחש לפני שהיא מגדילה את הסיכון לחלות בסרטן.
מכובה על ידי מוטציה
ניתן לדמיין כמו דוושת הבלם, כאשר רואים את התא כמכונית
ממוטציות לסרטן
כפי שצוין קודם לכן, סרטן מתחיל בדרך כלל בעקבות הצטברות של מוטציות בתא, כולל אלה בכמה פרוטו-אונקוגנים וכמה גנים מדכאי גידולים. בתקופה מסוימת סברו שהפעלת אונקוגנים וכתוצאה מכך צמיחה מחוץ לשליטה היא כל מה שנדרש כדי להפוך תא נורמלי לתא סרטני, אך אנו יודעים כי לעתים קרובות יש צורך בשינויים אחרים (כמו שינויים). המאריכים את הישרדותם של תאים מטורללים).
שינויים אלה לא רק מובילים לתאים הגדלים ומתחלקים ללא שליטה, אלא גם אינם מגיבים לאותות נורמליים לתאים למות, אינם מכבדים גבולות עם תאים אחרים (מאבדים עיכוב מגע), ומאפיינים אחרים שגורמים לתאים סרטניים להתנהג אחרת. מאשר תאים רגילים.
תאים סרטניים לעומת תאים רגילים: איך הם נבדלים?עם זאת, כמה סוגים של סרטן קשורים למוטציות גן בודדות בלבד, כאשר דוגמה לכך היא רטינובלסטומה בילדות הנגרמת על ידי מוטציה בגן המכונה RB1.
מוטציות תורשתיות (Germline) לעומת נרכשות (סומטיות)
דיבורים על מוטציות וסרטן עלולים לבלבל מכיוון שיש לקחת בחשבון שני סוגים שונים של מוטציות.
- מוטציות גרמניות: מוטציות תורשתיות או חיידקיות הן מוטציות גנטיות הקיימות בלידה וקיימות בכל תאי הגוף. דוגמאות למוטציות של קו הנבט הן אלו שבגנים BRCA (גנים מדכאי גידולים) ובגנים שאינם BRCA המגבירים את הסיכון לחלות בסרטן השד.
- מוטציות סומטיות: מוטציות סומטיות או נרכשות, לעומת זאת, הן אלה המתרחשות לאחר הלידה ואינן עוברות מדור לדור (אינן תורשתיות). מוטציות אלה אינן קיימות בכל התאים, אלא מתרחשות בסוג מסוים של תאים בתהליך של הפיכת אותו תא לממאיר או סרטני. רבים מהטיפולים הממוקדים המשמשים לטיפול בסרטן נועדו לטפל בשינויים בצמיחת התאים הנגרמים על ידי המוטציות הספציפיות הללו.
אונקופרוטאינים
אונקופרוטאינים הם המוצר (החלבונים) המקודדים על ידי אונקוגנים ומיוצרים כאשר הגן מתועתק ומתורגם (תהליך "רישום הקוד" על RNA וייצור החלבונים).
ישנם סוגים רבים של אונקופרוטאינים בהתאם לאונקוגן הספציפי הקיים, אך רובם פועלים לעורר צמיחת תאים וחלוקה, לעכב מוות של תאים (אפופטוזיס) או לעכב התמיינות סלולרית (התהליך בו התאים הופכים לייחודיים). חלבונים אלה יכולים גם למלא תפקיד בהתקדמות ובאגרסיביות של גידול שכבר קיים.
הִיסטוֹרִיָה
הרעיון של אונקוגנים תואר במשך למעלה ממאה שנה, אך האונקוגן הראשון לא בודד עד 1970, כאשר אונקוגן התגלה בנגיף הגורם לסרטן הנקרא נגיף סרקומה (רטרו-וירוס עוף). היה ידוע היטב כי נגיפים מסוימים, ומיקרואורגניזמים אחרים, עלולים לגרום לסרטן ולמעשה, 20% עד 25% מסרטן ברחבי העולם וכ -10% בארצות הברית נגרמים על ידי אורגניזמים בלתי נראים אלה.
עם זאת, מרבית סוגי הסרטן אינם מתעוררים ביחס לאורגניזם מדבק, ובשנת 1976 נמצאו אונקוגנים תאיים רבים המוטוטים פרוטו-אונקוגנים; גנים הקיימים בדרך כלל בבני אדם.
מאז אותה תקופה נודע רבות על האופן בו מתפקדים הגנים הללו (או החלבונים עליהם הם מקודדים), כאשר חלק מההתקדמות המלהיבה בטיפול בסרטן נגזרת ממיקוד לאונקופרוטאינים האחראים לצמיחת סרטן.
סוגים ודוגמאות
לסוגים שונים של אונקוגנים השפעות שונות על הצמיחה (מנגנוני פעולה), וכדי להבין אותם, כדאי לבחון מה קשור לשגשוג נורמלי של תאים (צמיחה נורמאלית וחלוקת תאים).
רוב האונקוגנים מווסתים את התפשטות התאים, אך חלקם מעכבים בידול (תהליך התאים שהופכים לסוגים ייחודיים של תאים) או מקדמים הישרדות של תאים (מעכבים מוות מתוכנן או אפופטוזיס). מחקרים אחרונים מצביעים גם על כך שחלבונים המיוצרים על ידי חלק מהאונקוגנים פועלים לדיכוי מערכת החיסון, מה שמקטין את הסיכוי שתאים חריגים יוכרו ויוסרו על ידי תאי חיסון כמו תאי T
הצמיחה והחלוקה של תא
הנה תיאור פשטני מאוד של תהליך צמיחת התאים וחלוקתם:
- גורם צמיחה שמעורר צמיחה חייב להיות נוכח.
- גורמי גדילה נקשרים לקולטן גורמי גדילה על פני התא.
- הפעלת הקולטן לגורם גדילה (עקב קשירת גורמי גדילה) מפעילה חלבונים המעבירים אותות. מפל של אותות עוקב כדי להעביר ביעילות את המסר לגרעין התא.
- כאשר האות מגיע לגרעין התא, גורמי התעתיק בגרעין יוזמים שעתוק.
- חלבוני מחזור התא משפיעים אז על התקדמות התא במחזור התא.
בעוד שיש יותר ממאה פונקציות שונות של אונקוגנים, הם יכולים להתפרק למספר סוגים עיקריים שהופכים תא רגיל לתא סרטני שמספיק לעצמו. חשוב לציין כי מספר אונקוגנים מייצרים חלבונים המתפקדים ביותר מאחד מהאזורים הללו.
גורמי גדילה
תאים מסוימים עם אונקוגנים הופכים להיות עצמאיים על ידי הפיכתם (סינתזה) של גורמי הגדילה אליהם הם מגיבים. העלייה בגורמי הגדילה לבדה אינה מובילה לסרטן אלא עלולה לגרום לצמיחה מהירה של תאים המעלה את הסיכוי למוטציות.
דוגמה כוללת את ה- SIS הפרוטו-אונקוגני, שכאשר מוטציה גורמת לייצור יתר של גורם גדילה הנגזר מהטסיות (PDGF). PDGF מוגבר קיים בסוגי סרטן רבים, במיוחד סרטן העצם (אוסטאוסרקומה) וסוג אחד של גידול במוח.
קולטני גורם גדילה
אונקוגנים עשויים להפעיל או להגדיל את קולטני גורמי הגדילה על פני התאים (אליהם נקשרים גורמי גדילה).
דוגמה אחת כוללת את האונקוגן HER2 המביא למספר מוגבר משמעותית של חלבוני HER2 על פני תאי סרטן השד. בכ- 25% מסרטן השד, קולטני HER2 נמצאים במספרים הגבוהים פי 40 עד פי 100 מאשר בתאי השד הרגילים. דוגמה נוספת היא הקולטן לגורם גדילת האפידרמיס (EGFR), שנמצא בכ- 15% מסרטן הריאות של תאים לא קטנים.
חלבוני התמרה אותות
אונקוגנים אחרים משפיעים על חלבונים המעורבים בהעברת אותות מהקולטן של התא לגרעין. מבין האונקוגנים הללו, משפחת ras שכיחה ביותר (KRAS, HRAS ו- NRAS) שנמצאה בכ -20% מכלל סוגי הסרטן בסך הכל. BRAF במלנומה נמצא גם בקטגוריה זו.
קינאזות חלבון שאינן קולטן
קינאזות חלבון שאינן קולטן כוללות גם את המפל הנושא את האות לצמוח מהקולטן לגרעין.
אונקוגן ידוע המעורב בלוקמיה מיאלוגנית כרונית הוא הגן Bcr-Abl (כרומוזום פילדלפיה) הנגרם על ידי טרנסלוקציה של מקטעי כרומוזום 9 וכרומוזום 22. כאשר החלבון המיוצר על ידי גן זה, טירוזין קינאז, מיוצר אותו ללא הרף. גורם לאות רציף לתא לגדול ולהתחלק.
גורמי תמלול
גורמי תעתיק הם חלבונים המווסתים מתי נכנסים תאים, וכיצד הם מתקדמים במחזור התא.
דוגמה לכך היא הגן Myc הפעיל יתר על המידה בסרטן כמו לוקמיה ולימפומות מסוימות.
חלבוני בקרת מחזור תאים
חלבוני בקרת מחזור תאים הם מוצרים של אונקוגנים שיכולים להשפיע על מחזור התא במספר דרכים שונות.
חלקם, כגון ציקלין D1 וציקלין E1 פועלים להתקדם בשלבים ספציפיים של מחזור התא, כגון מחסום G1 / S.
הרגולטורים של אפופטוזיס
אונקוגנים עשויים לייצר גם אונקופרוטאינים המפחיתים אפופטוזיס (מוות של תאים מתוכנתים) ומובילים להישרדות ממושכת של התאים.
דוגמא לכך היא Bcl-2, אונקוגן המייצר חלבון הקשור לקרום התא המונע מוות של תאים (אפופטוזיס).
אונקוגנים וטיפול בסרטן
מחקר על אונקוגנים מילא תפקיד משמעותי בכמה מאפשרויות הטיפול החדשות יותר בסרטן, כמו גם בהבנת מדוע טיפולים מסוימים עשויים שלא לפעול טוב עבור אנשים מסוימים.
סרטן והתמכרות לאונקוגן
לתאים סרטניים נוטים להיות מוטציות רבות שיכולות להשפיע על מספר תהליכים בצמיחת התא, אך לחלק מהאונקוגנים הללו (מוטו או פגום פרוטו-אונקוגנים) יש תפקיד גדול יותר בצמיחתם ובהישרדותם של תאים סרטניים. לדוגמא, ישנם מספר אונקוגנים הקשורים לסרטן השד, אך רק מעטים הנראים חיוניים להתקדמות הסרטן. ההסתמכות של סרטן על אונקוגנים ספציפיים אלה מכונה התמכרות לאונקוגן.
החוקרים ניצלו את ההסתמכות הזו על אונקוגנים מסוימים - "עקב אכילס" הפתגם של סרטן כדי לתכנן תרופות המכוונות לחלבונים המיוצרים על ידי גנים אלה. דוגמאות מכילות:
- התרופה Gleevec (imatinib) עבור לוקמיה מיאלוגנית כרונית המכוונת למתמר האות abl
- HER2 טיפולים ממוקדים המכוונים לתאים עם התמכרות לאונקוגן ל- HER-2 / neu בסרטן השד
- טיפולים ממוקדים ב- EGFR לסרטן עם התמכרות לאונקוגן EGFR בסרטן הריאות
- מעכבי BRAF במלנומות עם התמכרות ל- BRAF לאונקוגן
- תרופות כגון ויטראקווי (לארוטרקטיניב) המעכבים חלבונים המיוצרים על ידי גני היתוך NTRK ויכולים להיות יעילים במספר סוגי סרטן שונים המכילים את האונקוגן
- טיפולים ממוקדים אחרים כולל תרופות הממוקדות לקרס בסרטן הלבלב, ציקלין D1 בסרטן הוושט, ציקלין E בסרטן הכבד, בטא-קטינין בסרטן המעי הגס ועוד.
אונקוגנים ואימונותרפיה
הבנה של החלבונים המיוצרים על ידי אונקוגנים סייעה גם לחוקרים להתחיל להבין מדוע אנשים הסובלים מסרטן עשויים להגיב טוב יותר לתרופות אימונותרפיה מאשר לאחרים, למשל, מדוע אנשים הסובלים מסרטן ריאות המכילים מוטציה EGFR נוטים פחות להגיב למעכבי ביקורת.
בשנת 2004 מצא חוקר אחד כי תאים סרטניים עם מוטציות RAS מייצרים גם ציטוקין (אינטרלוקין -8) הפועל לדיכוי התגובה החיסונית. לאחוז גדול מסרטן הלבלב יש מוטציות ב- RAS, וחושבים כי דיכוי התגובה החיסונית על ידי האונקוגן עשוי לסייע בהסבר מדוע תרופות אימונותרפיה היו יעילות יחסית בטיפול בסרטן זה.
אונקוגנים אחרים שנראים כמשפיעים לרעה על המערכת החיסונית כוללים EGFR, בטא-קטינין, MYC, PTEN ו- BCR-ABL.
מילה מ- Wellwell
הבנה של גנים פרוטו-אונקוגנים, אונקוגנים וגנים מדכאי גידולים מסייעת לחוקרים להבין הן את התהליכים המביאים להיווצרות והתקדמות של סרטן והן את שיטות הטיפול בסרטן על סמך ההשפעות המיוחדות של תוצרי האונקוגנים. ככל שמתקבל מידע נוסף, סביר להניח שתגליות אלה לא רק יובילו לטיפולים נוספים לטיפול בסרטן אלא יסייעו בפירוק התהליכים שבהם מתחיל סרטן, כך שניתן יהיה לנקוט גם בפעולות מניעה.