פסאודו-התקדמות עם טיפול בסרטן

תוֹכֶן

• סקירה כללית
• אִבחוּן
• ניהול / טיפול
• פּרוֹגנוֹזָה
• התמודדות

פסאודוגרפיה של סרטן, או החמרה לכאורה של סרטן כאשר הוא משתפר בפועל, הם מושג חדש יחסית בטיפול בסרטן. למעט סוג של סרטן במוח, רק עם הצגת תרופות אימונותרפיה כמו מעכבי מחסום, התחיל להיות מקובל יחסית לראות כי גידולים הולכים וגדלים במחקרי הדמיה בתחילה, רק בירידה בגודל (או במספר הגרורות. ) מאוחר יותר.

חשוב להתמודד עם פסאודופרוגרפיה ולהתאים אותה כראוי שכן יש להבדיל בין התקדמות אמיתית. עם התקדמות אמיתית, מעכבי מחסום ממשיכים ימשיכו בטיפול שאינו יעיל. אולם המשך מעכבי מחסום עם פסאודוגרסיה חשוב מכיוון שהגידולים יגיבו בסופו של דבר לתרופות אלו, לעיתים בתגובות דרמטיות ועמידות (שיפור מתמשך בסרטן).

סקירה כללית

הכנסת תרופות אימונותרפיה היוותה מחליף משחק בטיפול בסרטן, אך הביאה עימה מושגים שלא נראו (לפחות לא לעיתים קרובות) עם אפשרויות טיפול קודמות. חלקם כוללים:

• תגובות עמידות: "תגובה עמידה" היא מונח המתייחס לתגובה לטיפול לאורך זמן. מספר אנשים (אך עדיין מיעוט) עם סרטן מתקדם מאוד ראו את הגידולים שלהם מבוקרים היטב ולעתים נעלמים לחלוטין ללא עדויות להחזרתם. ועם מעכבי מחסום, בניגוד לטיפולים כמו כימותרפיה, הטיפול עשוי להמשיך לעבוד גם לאחר הפסקת הטיפול התרופתי. אפילו היו דיבורים כי חלק מהאנשים שטופלו בתרופות אלו עשויים להירפא מסרטן בשלב 4 שלהם. זה לא מפתיע; היו מקרים נדירים של הפוגה ספונטנית של סרטן, ונראה שהמנגנון דומה לזה של תרופות אימונותרפיה.
• התקדמות יתר: אצל אחוז קטן מהאנשים, קבלת מעכבי מחסום הביאה לצמיחה מהירה מאוד של סוגי הסרטן שלהם - מהירה יותר מהצפוי לו הסרטן היה מתקדם בקצב שלו.
• פסאודוגרפיה: פסאודוגרפיה של סרטן מתייחסת לעלייה בגודל הגידול או במספר הגרורות בבדיקות הדמיה, כלומר לֹא עקב הגדילה או התפשטות הסרטן.

למרבה הצער, אמנם ישנן בדיקות שעשויות לסייע בחיזוי מי יגיב בצורה הטובה ביותר לתרופות אלו, אך אין בשלב זה דרכים אובייקטיביות לחזות מי עלול לפתח התקדמות יתר או התקדמות פסאודו.

הגדרות של התפתחות פסאודו

אין הגדרה מקובלת של התקדמות פסאודו, וההגדרה המדויקת משתנה בין המחקרים.

במחקר שנערך בשנת 2019 ובדק אנשים הסובלים מסרטן ריאות של תאים לא קטנים, אובחנה פסאודופרגרסיה אם קריטריונים של תגובה בגידולים מוצקים (RECIST) התרחשו לאחר התקדמות שהוגדרה על ידי RECIST, עם ירידה בקוטר הגדול ביותר של נגעים ממוקדים על ידי לפחות 30% מרגע קביעת ההתקדמות (לא מתחילת המפתח).

במחקר שנערך בשנת 2018 בקרב אנשים עם מלנומה גרורתית, התכוונות פסאודופרוגרפיה הייתה עלייה בנטל הגידול בהדמיה של 25% ומעלה בשבוע 12, שלא אושרה כמחלה מתקדמת במחקרי הדמיה מאוחרים יותר.

מַנגָנוֹן

Pseudoprogression עשוי להתרחש עקב יותר ממנגנון אחד:

הסתננות חיסונית

סביר להניח כי התקדמות פסאודו נגרמת כתוצאה מתאי החיסון שמסתננים וסובבים את הגידול בתגובה לתרופות אימונותרפיה. אמנם נראה שגודל הגידול גדל בגודלו בבדיקות הדמיה, אך העלייה לכאורה יכולה להיות מכיוון שבדיקות הדמיה מגלות את שני הגידולים. ו תאי החיסון הסובבים. בדגימות ביופסיה שנלקחו במהלך פסאודופרוגרציה, ייתכן שגודל הגידול בפועל ירד משמעותית.

כאשר רואים גרורות חדשות בהדמיה עם פסאודוגרגרציה, חושבים שגרורות קטנות (מיקרומטסטזות) כבר היו קיימות לפני תחילת הטיפול החיסוני, אך בשל תאי החיסון שמסביב, כעת הן מספיק גדולות כדי להיראות במחקרי הדמיה.

בעוד שמושג זה מבלבל, ראינו כיצד תאים חיסוניים יכולים לגרום ל"מסה "בסביבה אחרת בעבר. בלוטות הלימפה המוגדלות או "בלוטות נפוחות" שנמצאות לעיתים קרובות עם זיהומים נגיפיים או דלקת גרון קשורות להצטברות תאי חיסון בצמתים.

המושג פסאודוגרפיה יכול להיות מאתגר להבנה שכן הוא דורש מאיתנו לחשוב על גידולים בדרך חדשה. בעבר, מרבית הדיונים על סרטן התמקדו בגידול בלבד. בזמן הנוכחי אנו לומדים כי מיקרו-סביבה גידוליתהתאים ה"נורמליים "באזור שמסביב לגידול - ממלאים תפקיד חשוב מאוד הן בגידול הגידול והן בתגובה לטיפול. סביר להניח שמיקרו-סביבה זו של הגידול אחראית לממצאים שנראים עם התפתחות פסאודו לפחות בחלק מהמקרים.

תגובה מאוחרת

הבנה כיצד פועלות תרופות אימונותרפיה (מעכבי מחסום) בהשוואה לטיפולים אחרים בסרטן, מועילה גם כאשר בוחנים את התגובה לתרופות אלו. טיפולים כמו כימותרפיה והקרנות גורמים למוות של תאים סרטניים כמעט מיד עם הטיפול, וניתן לראות תגובה במהירות. מכיוון שמעכבי מחסום פועלים על ידי הורדת הבלמים מהמערכת החיסונית של הגוף, ייתכן שיעבור זמן רב יותר עד שטיפולים אלה יעבדו. ברגע שתאי החיסון מסוגלים לזהות תאים סרטניים, עליהם להתרבות וכן לנסוע לחדור לגידול לפני שהם גורמים למוות של תאים סרטניים. במהלך תקופה זו, גידול עשוי להמשיך לגדול (תגובה מאוחרת) לפני שהוא מגיב לתרופה.

מעכבי מחסום ופסודוגרפיה

התייחסות פסאודו הקשורה לטיפול אימונותרפי נצפתה לראשונה אצל אנשים עם מלנומה גרורתית שטופלו במעכב המחסום Yervoy (ipilimumab). מאז, התופעה נראית גם עם תרופות אחרות בקטגוריה זו. ישנן שלוש קטגוריות משנה של מעכבי מחסום המאושרים כיום על ידי ה- FDA לטיפול בסרטן (אם כי עם אינדיקציות שונות).

מעכבי PD-1:

• Keytruda (pembrolizumab)
• אופדיבו (nivolumab)
• ליבטאיו (cemiplimab)

מעכבי PD-L1:

• טסנטריק (אטזוליזומאב)
• Imfinzi (durvalumab)
• Bavencio (avelumab)

מעכב CTLA-4:

• Yervoy (ipilimumab)

גליובלסטומה (סרטן המוח) ופסאודופרגרסיה

בעוד שמאמר זה מתמקד במעכבי מחסום ובפסאודוגרסיה, הוא נראה כבר זמן מה עם גליובלסטומה (סוג של סרטן המוח), ואף יותר מכך עם טיפולים חדשים יותר. לאנשים עם גליובלסטומה המטופלים בשילוב של התרופה הכימותרפית Temodor (temozolomide) והקרנות יש שכיחות גבוהה של התקפות פסאודו. זה שונה מההתנהגות הפסאודו שנדונה להלן בכך שניתן להשתמש בבדיקות כגון MRI של זלוף כדי להבדיל בין התפתחות פסאודו לבין התקדמות אמיתית.

טיפולים ממוקדים והתקדמות פסאודו

עלייה בגודל הגידולים ואחריה התייצבות נצפתה גם בתרופות הטיפול הממוקדות המכונות מעכבי טירוזין קינאז. למעשה, זו הסיבה לכך שלעיתים נמשכות תרופות אלו גם אם נראה כי סרטן מתקדם במחקרי הדמיה. כימותרפיות הן בדרך כלל תרופות להרוג תאים הניתנות לחולי סרטן מתוך כוונה להרוג בעיקר תאים סרטניים אך בהכרח להרוג גם כמה תאים נורמליים. טיפולים ממוקדים ספציפיים יותר מכיוון שהם נועדו לפגוע בחלבון מסוים - הנובע בדרך כלל ממוטציה - של התא הסרטני ולכן הורג את התאים הרעים בצורה מכוונת יותר. לבסוף, טיפול חיסוני משחרר את תאי ההגנה של הגוף עצמו בכדי להילחם בסרטן, ברוב המקרים גם באופן ספציפי יותר.

סוגי סרטן שתועדו עבורם פסאודופרוגרסיה

Pseudoprogressition נצפה עם מספר סוגי סרטן שונים שטופלו במעכבי מחסום כולל:

• סַרטַן הַעוֹר
• סרטן ריאות תאים לא קטנים
• לימפומה ע"ש הודג'קין
• סרטן שלפוחית ​​השתן (קרצינומה של urothelial)
• סרטן הכליה (קרצינומה של תאי כליות)

שכיחות

מעט קשה להגדיר את השכיחות של פסאודוגרגרציה מכיוון שאין הגדרה מקובלת באופן כללי והמדדים משתנים בין המחקרים. נראה כי השכיחות משתנה בין סוגים שונים של סרטן.מה שבטוח יותר, הוא שככל הנראה גם התרחשות של פסאודופרגרסיה וגם הבנתנו את התופעה יגברו ככל שתרופות אלו נפוצות יותר ויותר.

סַרטַן הַעוֹר

נראה כי שכיחות ההתקדמות המדומה בטיפול אימונותרפי היא הגבוהה ביותר במלנומה, ושיעורים נעים בין 4% ל -10% בהתאם למחקר.

סרטן ריאות

מחקר גדול משנת 2019 שפורסם ב כתב העת לאונקולוגיה של החזה בחן את התגובות לאופדיבו (nivolumab) בקרב אנשים שטופלו בסרטן ריאות מתקדם בתאים לא קטנים. במחקר, 20% מהאנשים הגיבו לתרופה ואילו 53% חוו התקדמות. שיעור ההתקדמות המדומה היה 3%, ונראה לרוב בשלב מוקדם (חודש) עם תגובה שנראתה 3 חודשים.

מחקר אחר משנת 2018 שפורסם ב JAMA אונקולוגיה מצא כי השכיחות היא 4.7%.

סרטן אחר

Pseudoprogression כבר ציין באופן נדיר בסרטן הכליה (קרצינומה של תאי הכליה) ובסרטן שלפוחית ​​השתן (קרצינומה של האורוטל). מאז שאושרה התרופה החיסונית הראשונה לסרטן השד בשנת 2019, לא ידוע מזה זמן מה השכיחות האמיתית בסוגי סרטן אחרים אלה.

מתי זה קורה?

Pseudoprogression הוא הנפוץ ביותר בשבועות הראשונים לאחר תחילת הטיפול האימונותרפי, אך נראה כבר 12 שבועות לאחר תחילת הטיפול. הזמן הממוצע לתגובה בבדיקות הדמיה (כאשר הגידול מתחיל לרדת בגודלו בסריקות) הוא 6 חודשים.

אִבחוּן

לפני שמתחילים באימונותרפיה, קשה לדעת אם עלולה להתרחש פסבדופרוגרפיה. למרות שישנן בדיקות בעלות ערך מסוים בניבוי מי עשוי להגיב לתרופות אלו (כגון רמות PD-L1 (ביטוי), נטל מוטציה של גידול, לימפוציטים שחודרים לגידול וכו '), בדיקות אלו לא נקשרו לנוכחות היעדר התנהלות פסאודו עד היום.

לכן, בדרך כלל עד שנראה עלייה בגודל הגידול בסריקה ניתן לחשוד באבחון של פסאודוגרגרציה. באותו זמן, חשוב להיות מנסה להבחין בין פסאודוגרפיה לבין התקדמות אמיתית של הגידול; תהליך שעדיין מאתגר למרות פיתוח קריטריונים של תגובה חיסונית שפותחו.

בדיקות הדמיה

סברו שמכיוון שסריקות PET הן "בדיקה פונקציונלית" (הן מגלות פעילות מטבולית של גידול) במקום בדיקה "מבנית" (כגון CT או MRI), סריקות PET עשויות לסייע בהבחנה בין פסאודוגרפיה לבין התקדמות אמיתית. למרבה הצער, חדירת תאים חיסוניים לגידול ובסביבתו עלולה להוביל להגברת הפעילות המטבולית ותוצאות סריקת PET יכולות לחקות התקדמות אמיתית של גידול.

במקרים מסוימים, שינויים במבחני הדמיה עשויים להצביע על התקדמות אמיתית יותר. גרורות חדשות באיברים בהם גרורות לא היו בעבר (למשל במוח, בעצמות או באיברים אחרים), מגדילה את הסיכוי ששינוי מייצג התקדמות אמיתית. עם זאת, הופעה של גרורות קטנות עשויה להיות כתוצאה מתאי חיסון המתגודדים באתר גרורות שהיה לפני תחילת הטיפול, אך עדיין קטנים מכדי שניתן יהיה לזהות אותם באמצעות בדיקות הדמיה.

תוצאות ביופסיית רקמות

ביופסיה של גידול שנלקח במהלך התקף פסאודו עלולה להראות חדירת לימפוציטים לגידול. עם זאת, ביופסיות הן פולשניות ולעיתים קשה מאוד לבצע אותן בהתאם למיקום הגידול.

תסמינים קליניים

משתנה חשוב מאוד כאשר מנסים להבחין בין התקדמות פסאודו להתקדמות אמיתית הוא הסימפטומים של המטופל. אם לאדם יש בדיקות הדמיה המציגות עלייה בגודל הגידול אך יציב או משתפר, סביר יותר להניח כי מדובר בהתקדמות פסאודו. לעומת זאת, אם גידול גדל ואדם סובל מתסמינים מחמירים, תסמינים חדשים או ירידה כללית בבריאות, סביר יותר שתהיה התקדמות אמיתית.

אישור על התקפות פסאודו

אם יש חשד לפו-זדון, סריקות מעקב נעשות בדרך כלל אך אין הנחיות כלליות לגבי תדירות הסריקות הללו. יש רופאים שממליצים על סריקה תוך ארבעה שבועות או שמונה שבועות, אך יתכן ויהיה ארוך מזה לפני שידוע אם עלייה בנטל הגידול נובעת מהתקדמות פסאודו או התקדמות אמיתית.

מחזור ה- DNA של הגידול (ctDNA)

בעתיד, דנ"א גידולי במחזור המתגלה בדגימות דם (דגימות ביופסיה נוזליות) עשוי להועיל להבחין בין התפתחות פסאודו להתקדמות אמיתית, לפחות בחלק ממקרי הסרטן.

מחקר שפורסם בשנת 2018 JAMA אונקולוגיה מצא כי מדידת ctDNA יכולה להבחין באופן מהימן בין פסאודוגרפיה לבין התקדמות אמיתית אצל אנשים עם מלנומה גרורתית שטופלו במעכבי מחסום. עם התקדמות פסאודו, ניתן היה לצפות שכמות ה- DNA הגידול במחזור (פיסות DNA מהגידול בזרם הדם) תפחת, ואילו הוא צפוי לעלות בהתקדמות האמיתית (אם הגידול אכן גדל ומחמיר). המחקר מצא כי ctDNA היה מאוד רגיש (90%) בכך שמעט מאוד אנשים עם התקדמות אמיתית היו בעלי פרופיל ctDNA חיובי. כמו כן, נמצא ש- ctDNA רגיש מאוד (100%) בכך שכל האנשים שעברו התקדמות פסאודו היו בעלי פרופיל ctDNA חיובי.

מדידת ctDNA הייתה ישימה רק עבור אלו שיש להם מוטציות גידול שניתן לזהות (70% מאלה עם מלנומה), ולא סביר (בשלב זה, בכל מקרה) להיות שיטה טובה להערכת פסאודופרוגרציה אצל אנשים עם גידולים שאינם יש מוטציות הניתנות לזיהוי.

אבחון דיפרנציאלי

אם רואים התקדמות במחקרי הדמיה, חשוב לנסות להבחין בין אם זה בגלל התקדמות אמיתית, התקדמות יתר, תופעת לוואי של התרופה החיסונית או התקדמות פסאודו. נכון לעכשיו, אין בדיקת דם או סימנים על סרטי הדמיה שמועילים בהבחנה זו. האבחנה המבדלת של פסאודוגרפיה כוללת:

• התקדמות אמיתית: משמעות התקדמות אמיתית היא שגידול ממשיך לגדול למרות השימוש באימונותרפיה, עם צמיחה דומה למה שהיה צפוי אם לא יינתן טיפול.
• התקדמות יתר: במספר קטן של אנשים שקיבלו מעכבי מחסום, גידול עלול לצמוח מהר יותר מהצפוי אם לא יינתן טיפול. אין הגדרה מקובלת באופן אוניברסלי, אך אמצעים ששימשו במחקרים כוללים זמן לכישלון טיפול של פחות מחודשיים, עלייה של לפחות 50% בנטל הגידול בהשוואה לזו שקדמה לטיפול, או יותר מגידול כפול פי לִפְסוֹעַ או קצב התקדמות.
• מחלת ריאות אינטרסטיציאלית: אימונותרפיה יכולה לגרום לעיתים למחלת ריאות אינטרסטיציאלית השפעה שלילית. תחילה קשה יהיה להבחין בין ממצאים לבין גידול ריאות (או גרורות ריאות) שצומח.

קבלת החלטות

אין הנחיות ספציפיות כיצד לגשת לפסוודרוגרפיה אפשרית, אך במקום זאת יש לשקול את השינויים בהדמיה, בתסמינים קליניים ובממצאים אחרים עבור כל אדם. בעוד שחוסר מענה מהיר לטיפול בעבר הביא לעתים קרובות למסקנה כי הטיפול אינו יעיל, חשוב שתרופות אימונותרפיה לא יפסיקו את הטיפול שעלול להתגלות כיעיל; לפעמים עם תגובות שלעתים נדירות נראו בעבר בטיפול בסרטן מתקדם.

ניהול / טיפול

ניהול גידול (או גרורות) שנראה כי גדל וגדל במחקרי הדמיה תלוי בשיקול דעת קליני זהיר, ויש להתאים אותו לכל אדם.

אם יש חשד לפו-התפתחות, אך המטופל יציב, בדרך כלל ממשיכים בטיפול אימונומי אך בבדיקות הדמיה מעקב זהירות. בשלב זה אין פרוטוקול מוגדר, אך רופאים רבים יבדקו סריקות תוך ארבעה שבועות עד שמונה שבועות. עם זאת, בחלק מהמקרים תגובה לטיפול לא נראתה במשך 12 שבועות עם התקדמות פסאודו.

פּרוֹגנוֹזָה

אנשים שיש להם התקדמות פסאודו בהחלט מצליחים יותר מאלה שיש להם התקדמות אמיתית, אבל אנשים רבים תוהים לגבי התוצאות של אלו שיש להם פסאודופרגרציה בהשוואה לאנשים שמגיבים מיד לתרופות אלה. בסך הכל, אנשים הסובלים מפסאודוגרסיה נוטים לקבל תוצאות דומות לאלה שאינם סובלים מפסודוגרפיה.

מחקר שנערך בשנת 2016 ובדק אנשים עם סרטן מתקדם שונה, כולל מלנומה, סרטן ריאות תאים לא קטנים, סרטן ריאות תאים קטנים וסרטן שד שטופלו במעכבי מחסום, מצא כי פסבדופרוגרציה הייתה נדירה יחסית, אך הצביע על סבירות גבוהה שאנשים ישרדו יותר מ שנה אחת.

התמודדות

בעוד שטיפולים בסרטן מתקדם כמו סרטן ריאות ומלנומה השתפרו מאוד בשנים האחרונות, הם הביאו איתם גם את חרדת ההמתנה. פעמים רבות, בדיקות ראשוניות לסרטן אלו כוללות רצף של הדור הבא, בדיקות שאולי לא יחזירו תוצאות במשך שבועיים עד ארבעה שבועות. זמן המתנה זה, אם כי ארוך, חשוב בכדי לטפל נכון במחלה. לדוגמא, אנשים הסובלים מסרטן ריאות של תאים לא קטנים שיש להם מוטציות גנטיות ושינויים גנומיים אחרים בגידולים שלהם בדרך כלל מוגשים טוב יותר עם טיפולים ממוקדים וטיפול חיסוני עלול לגרום יותר נזק מתועלת.

באופן אחר, ההמתנה לראות אם עלייה בגודל הגידול בסריקה הינה פסאודופרגרסיה או לא יכולה לגרום לקוצר לב, מכיוון שאנשים תוהים האם הטיפול שהם מקבלים עושה בכלל. כבר מכיר את החרדה הקשורה בהמתנה לתוצאות סריקה (סרטן חרדה), זה יכול להיות מאתגר.

אין פיתרון פשוט לחרדה, אך חיבור לאנשים אחרים, במיוחד אלה שהתמודדו עם משחק המתנה דומה יכול להיות יקר מפז. יש אנשים שיש להם קבוצות תמיכה בקהילה שלהם, אך קהילות תומכות סרטן מקוונות מאפשרות לאנשים ליצור קשר עם אחרים העומדים בפני מסע דומה מאוד 24/7.

עבור חברים ובני משפחה, החרדה יכולה להיות עזה גם כן, ואתה עלול למצוא את עצמך מנסה לחנך את יקיריהם מדוע המתנה חשובה. אני מקווה שככל שהטיפולים החדשים יותר יוודעו יותר לציבור, ההשקפה ההיסטורית - כי הטיפול צריך להתחיל באופן מיידי, ואם הטיפול לא עובד באופן מיידי, יש להפסיק אותו - יוחלף בהבנה מדוע זה השתנה כעת.