בחינת השערת הכולסטרול

תוֹכֶן

• השערת הכולסטרול
• שאלות חדשות על השערת הכולסטרול
• המקרה לנטישת השערת הכולסטרול לחלוטין
• המקרה לתיקון היפותזת הכולסטרול בלבד
• מתוקן למה?
• מה לגבי מעכבי PCSK9?
• שורה תחתונה

מרבית הקרדיולוגים והמומחים לשומנים בדם כבר מזמן מנויים על "השערת הכולסטרול". השערת הכולסטרול, נאמר בפשטות, היא שרמת דם גבוהה של כולסטרול LDL היא גורם ישיר לטרשת עורקים. לכן, נקיטת פעולה להפחתת רמות כולסטרול ה- LDL שלנו היא צעד חשוב בהורדת הסיכון לחלות במחלות לב וכלי דם טרשת עורקים.

במשך עשרות שנים, המומחים דחקו בנו לשנות את התזונה בדרכים שנועדו להפחית את רמות הכולסטרול שלנו, וחברות התרופות השקיעו מיליארדי דולרים רבים בפיתוח תרופות להורדת כולסטרול. השערת הכולסטרול הושרשה לא רק בקרב הרופאים והמתחם הרפואי-תעשייתי אלא גם בקרב האוכלוסייה הרחבה.

לכן, זה עשוי להיות מפתיע לשמוע שמומחים וקרדיולוגים רבים לליפידים שואלים כעת האם השערת הכולסטרול נכונה בכל זאת. אמנם הוויכוח בין אנשי המקצוע סביב השערת הכולסטרול התרחש במידה רבה מאחורי הקלעים ולא בתחום הציבורי, אך אין בכך כדי להפחית את העוצמה והתשוקה שבוויכוח. אז למרות ההצהרות הפומביות של כמה מומחים בולטים, השערת הכולסטרול היא בבירור לא "מדע מיושב".

השערת הכולסטרול

השערת הכולסטרול מבוססת על שתי תצפיות חשובות. ראשית, פתולוגים הראו לפני זמן רב כי מרבצי כולסטרול הם מרכיב עיקרי ברובדים טרשת עורקים. שנית, מחקרים אפידמיולוגיים - בפרט, מחקר הלב של פרמינגהם - הראו כי לאנשים עם רמות גבוהות של כולסטרול בדם יש סיכון משמעותי יותר למחלות לב וכלי דם שלאחר מכן.

ואז, בשנות התשעים, ניסויים קליניים אקראיים הראו שקבוצות נבחרות של אנשים עם רמות כולסטרול גבוהות השיגו תוצאות קליניות משופרות כאשר רמות הכולסטרול LDL שלהם הופחתו עם תרופות סטטינים. עבור מומחים רבים, ניסויים אלה הוכיחו את השערת הכולסטרול אחת ולתמיד.

שאלות חדשות על השערת הכולסטרול

אולם בשנים שלאחר מכן, השערת הכולסטרול הועמדה בספק רציני. בעוד שכמה ניסויים קליניים אקראיים עם תרופות סטטינים ממשיכים לתמוך חזק בהשערת הכולסטרול, ניסויים רבים אחרים להורדת כולסטרול, תוך שימוש בתרופות שאינן הסטטינים להפחתת רמות הכולסטרול, לא הצליחו להראות יתרון קליני.

הבעיה היא שאם השערת הכולסטרול אכן הייתה נכונה, אז אין זה משנה באיזו תרופה משתמשים להפחתת הכולסטרול; כל שיטה להורדת כולסטרול אמורה לשפר את התוצאות הקליניות.

אבל זה לא מה שנראה. מחקרים שבהם רמות הכולסטרול LDL הוזלו באופן משמעותי ובאופן משמעותי עם ניאצין, אזטימיבה, חומרי מרה של חומצות מרה, פיברטים, מעכבי CETP, טיפול הורמונלי חלופי אצל נשים לאחר גיל המעבר ודיאטות דלות שומן, היו בדרך כלללֹא הצליחו להראות תוצאות משופרות של לב וכלי דם. ואכן, בחלק מהניסויים הללו נצפתה תוצאה קרדיווסקולארית גרועה יותר בטיפול, למרות רמות כולסטרול משופרות.

כתמצית כללית של גוף הניסויים להורדת כולסטרול שנערכו עד כה, נכון לומר כי הפחתת רמות הכולסטרול עם סטטינים נראית כמשפרת את תוצאות הלב וכלי הדם, אך הפחתתם באמצעות התערבויות אחרות אינה עושה זאת. תוצאה זו מצביעה מאוד על כך שהיתרונות של הורדת כולסטרול הנראים בטיפול בסטטינים הם ספציפיים לסטטינים עצמם, ולא ניתן להסבירם לחלוטין על ידי הורדת כולסטרול LDL בלבד. מסיבה זו, השערת הכולסטרול, לפחות בצורתו הקלאסית, נמצאת כעת בספק רציני.

הספקות הגוברים לגבי השערת הכולסטרול התפרסמו מאוד בשנת 2013, עם פרסום הנחיות חדשות לטיפול בכולסטרול. בהפסקה משמעותית עם הנחיות קודמות לכולסטרול, גרסת 2013 נטשה את ההמלצה להפחית את רמות הכולסטרול LDL לרמות יעד ספציפיות. במקום זאת, ההנחיות פשוט התמקדו בהחלטה עם אילו אנשים יש לטפל בסטטינים. למעשה, עבור רוב החולים, הנחיות אלה מומלצות בדרך כלל כנגד שימוש בתרופות שאינן סטטינים להורדת כולסטרול. לפחות בשתיקה, ההנחיות הללו נטשו את השערת הכולסטרול הקלאסי, וכך הן יצרו מחלוקת אדירה בקרב קהילת הקרדיולוגיה.

המקרה לנטישת השערת הכולסטרול לחלוטין

המקרה להכריז על מתת השערת הכולסטרול מתבטא כך: אם כולסטרול LDL גבוה היה באמת גורם ישיר לטרשת עורקים, הרי שהורדת רמות כולסטרול LDL בכל דרך שהיא אמורה לשפר את התוצאות הלב וכלי הדם. עם זאת, לאחר עשרות ניסויים קליניים להורדת כולסטרול תוך שימוש בסוכנים שונים להפחתת כולסטרול רבים, התוצאה הצפויה היא לא מה שנראה. לכן, השערת הכולסטרול חייבת להיות שגויה.

סטטינים מייצגים מקרה מיוחד כשמדובר בטיפול להורדת כולסטרול. לסטטינים יש השפעות רבות על מערכת הלב וכלי הדם בנוסף להפחתת רמות הכולסטרול, והשפעות אחרות אלה (אשר מסתכמות יחד לייצוב פלאקים טרשת עורקים) יכולות להסביר תועלת קלינית ממשית, אם לא מרבית. נראה כי תרופות המורידות את הכולסטרול ללא מאפיינים אחרים אלה המייצבים את הרובד אינן מביאות לתועלת מסוג זה. לכן, סביר להניח כי סטטינים לא ממש משפרים את הסיכון הקרדיווסקולרי על ידי הפחתת רמות הכולסטרול, אלא עשויים לעשות זאת באמצעות השפעות אחרות אלה שאינן כולסטרול.

נראה כי הרבה רופאים ומספר לא מבוטל של מומחים לכולסטרול מוכנים לקבל את קו החשיבה הזה ולנטוש את השערת הכולסטרול לחלוטין.

המקרה לתיקון היפותזת הכולסטרול בלבד

מומחים אחרים, ככל הנראה הרוב, עדיין לא מסכימים עם הרעיון שרמות הכולסטרול אינן כל כך חשובות. הם מחזיקים בדעה זו בגלל העובדה הפשוטה, שלא משנה איך חותכים אותה, כשמדובר במחלות לב וכלי דם טרשת עורקים, הכולסטרול כן משנה.

רובדי טרשת עורקים פשוט עמוסים בכולסטרול. יש לנו גם עדויות חזקות לכך שהכולסטרול שמסתיים ברובדים מועבר לשם על ידי חלקיקי LDL. יתר על כן, יש לפחות עדויות לכך שכאשר אתה מפחית את רמות הכולסטרול LDL בדם לרמות נמוכות מאוד, אתה יכול אפילו להתחיל להפוך את התהליך הטרשתי ולגרום לפלאקים להתכווץ. בהתחשב בשורת ראיות זו, נראה מוקדם מאוד לטעון שרמות הכולסטרול אינן חשובות.

אמנם יש צורך בבירור די בהשערת המקור של הכולסטרול באופן די ברור, אבל זה מהות ההשערות. השערה אינה אלא מודל עבודה. ככל שתלמד יותר, אתה משנה את המודל. לפי הנמקה זו, הגיע הזמן שהשערת הכולסטרול תתוקן ולא תוותר.

מתוקן למה?

נראה בטוח כי כולסטרול חשוב ביצירת רובדים טרשת עורקים. נראה גם ברור שלמרות שלעלות כולסטרול LDL בדם מתואמת מאוד עם הסיכון לטרשת עורקים, יש בסיפור יותר מסתם רמות הדם.

מדוע אנשים מסוימים עם רמות כולסטרול גבוהות ב- LDL לעולם אינם מפתחים טרשת עורקים משמעותית? מדוע יש אנשים הסובלים מרמות כולסטרול "נורמליות" של LDL עם רובדים טרשיים עורפיים מלאים בכולסטרול? מדוע הורדת רמות הכולסטרול LDL בתרופה אחת משפרת את התוצאות, ואילו הורדת רמות ה- LDL בתרופה אחרת לא כן?

עכשיו די ברור שזה פשוט לא רמות הכולסטרול בדם שחשובות - זה גם סוג והתנהגותם של חלקיקי הליפופרוטאין הנושאים את הכולסטרול. בפרט, זהו האופן שבו ומתי חלקיקי ליפופרוטאין שונים מתקשרים עם האנדותל של כלי הדם כדי לקדם (או לעכב) היווצרות פלאק. למשל, כעת אנו יודעים שחלקיקי כולסטרול LDL מגיעים ב"טעמים "שונים. חלקם הם חלקיקים קטנים וצפופים וחלקם הם חלקיקים גדולים, "רכים", כאשר הראשון נוטה הרבה יותר לייצר טרשת עורקים מאשר האחרון. יתר על כן, חלקיקי LDL שמתחמצנים רעילים יחסית לבריאות הלב וכלי הדם וסבירותם הרבה יותר להחמיר טרשת עורקים. נראה כי האיפור וה"התנהגות "של חלקיקי ה- LDL מושפעים מרמות הפעילות שלנו, מסוג הדיאטה שאנו אוכלים, מרמות ההורמונים שלנו, אילו תרופות נקבעת לנו, וככל הנראה גורמים אחרים שעדיין לא הוגדרו.

מדענים לומדים במהירות הרבה יותר על חלקיקי הליפופרוטאין השונים, ומה גורם להם להתנהג בדרכים שונות, ובנסיבות שונות.

בשלב מסוים, ככל הנראה תהיה לנו השערת כולסטרול חדשה ומתוקנת שתביא בחשבון את הלמידה החדשה שלנו לגבי התנהגויות של LDL, HDL והתנהגויות אחרות של ליפופרוטאינים שקובעות מתי וכמה הכולסטרול שהם נושאים משולב בפלאקים. . והשערה מתוקנת שכזו (כדי להועיל) תציע דרכים חדשות לשינוי ההתנהגויות של ליפופרוטאינים אלה כדי להפחית מחלות לב וכלי דם.

מה לגבי מעכבי PCSK9?

כמה מומחים טענו כי תוצאות קליניות שדווחו כעת עם מעכבי PCSK9 הצילו את השערת הכולסטרול, ובמיוחד כי אין צורך בתיקון כלשהו של השערת הכולסטרול לאור תוצאות אלו.

ניסויים אלה אכן הראו שכאשר מתווסף מעכב PCSK9 לטיפול מקסימלי בסטטינים, בדרך כלל הגיעו לרמות כולסטרול LDL נמוכות במיוחד, ועם רמות כולסטרול נמוכות אלו נצפה שיפור משמעותי בתוצאות הקליניות.

אך תוצאה זו אינה אומרת כי היפותזת הכולסטרול הקלאסית מתבססת בכך מחדש. האנשים שנחקרו בניסויים אלה, בסופו של דבר, עדיין קיבלו טיפול במינון גבוה בסטטינים, ולכן קיבלו את כל היתרונות המייצבים את הרובד "הנוסף" שמספקים תרופות הסטטינים. לכן, התגובה הקלינית שלהם לא נבעה מהורדת כולסטרול "טהור". יתר על כן, התוצאות החיוביות המתקבלות עם תרופות PCSK9 + סטטינים אינן שוללות את העובדה כי הורדת כולסטרול עם תרופות אחרות ושיטות אחרות בדרך כלל לא הצליחה להראות תועלת.

למרות התוצאות שנראו כעת עם מעכבי PCSK9, השערת הכולסטרול אינה מסבירה מספיק את מה שנצפה בניסויים קליניים.

שורה תחתונה

מה שנראה ברור הוא כי ההשערה הקלאסית של כולסטרול - ככל שרמות הכולסטרול שלך נמוכות יותר כך הסיכון שלך נמוכה יותר - היא פשטנית מכדי להסביר את טווח התוצאות שראינו בניסויים להורדת הכולסטרול או את השיטות האופטימליות להפחתת כולסטרול שלנו. סיכון לב וכלי דם.

בינתיים, המומחים נותרים במקום לא נוח שההשערה שהם הכניסו אלינו במשך עשרות שנים היא מיושנת בעליל - אבל הם עדיין לא מוכנים להחליף אותה.

עם זאת, חשוב שתזכור שלשינויים באורח החיים ולתרופות שנקבעו לטיפול במחלות כליליות, כולל תרופות להורדת שומנים בדם, יש יתרונות מוכחים. לעולם אל תפסיק קורס טיפול מבלי לדבר תחילה עם הרופא שלך.