מוטציות גנטיות תורשתיות ונרכשות: הבדלים בסרטן

תוֹכֶן

• מוטציות גנים וסרטן
• מוטציות גנטיות סומטיות (נרכשות) בסרטן
• מוטציות גנים גרמיות (תורשתיות) בסרטן
• חפיפה ובלבול

ההבדל בין מוטציות גנטיות תורשתיות (חיידקים) לבין נרכשות (סומטיות) בסרטן יכול להוביל לבלבול רב. זה נכון במיוחד אם אתה שומע על בדיקות גנטיות לנטייה גנטית לסרטן באותו זמן שאתה שומע על בדיקות גנטיות למוטציות שעשויות להיות מטופלות בסרטן שכבר קיים.

מוטציות סומטיות הן אלו שנרכשות בתהליך היווצרות סרטן, ואינן נוכחות בלידה. לא ניתן להעבירם לילדים ונמצאים רק בתאים שנפגעו מסרטן. טיפולים ממוקדים זמינים כעת למוטציות גנטיות רבות הנמצאות בגידולים שלעתים קרובות יכולים לשלוט על צמיחת הסרטן (לפחות לתקופת זמן).

לעומת זאת, מוטציות גרמניות עוברות בירושה מאם או מאב ומגדילות את הסיכוי שאדם יחלה בסרטן. עם זאת, קיימת חפיפה בין השניים המוסיפה בלבול נוסף. נבחן בדיוק מהי מוטציה גנטית, מאפיינים של מוטציות תורשתיות ונרכשות, וניתן דוגמאות שאתה עשוי להכיר.

מוטציות גנים וסרטן

מוטציות גנטיות חשובות בהתפתחות סרטן כפי שהיא הצטברות של מוטציות (נזק ל- DNA) המביאות ליצירת סרטן. גנים הם מקטעי DNA, וקטעים אלה הם בתור התוכנית לייצור חלבונים.

לא כל המוטציות הגנטיות מעלות את הסיכון לחלות בסרטן, אלא מוטציות בגנים האחראיות לצמיחת התאים (מוטציות הנהג) יכולות לגרום להתפתחות המחלה. חלק מהמוטציות מזיקות, חלקן אינן גורמות לשינויים, וחלקן למעשה מועילות.

גנים יכולים להיפגע במספר דרכים. הבסיסים המרכיבים את עמוד השדרה של ה- DNA (אדנין, גואנין, ציטוזין ותימין) הם הקוד המתפרש. כל שלושה בסיסים קשורים לחומצת אמינו מסוימת. חלבונים, בתורם, נוצרים על ידי שרשראות של חומצות אמינו.

באופן פשטני, מוטציות עשויות לכלול החלפה, מחיקה, הוספה או סידור מחדש של זוגות בסיס. במקרים מסוימים, חלקים משני כרומוזומים עשויים להיות מוחלפים (טרנסלוקציה).

סוגי מוטציות גנים וסרטן

ישנם שני סוגים עיקריים של גנים המעורבים בהתפתחות סרטן:

אונקוגנים: פרוטואונקוגנים הם גנים הנמצאים בדרך כלל בגוף המקודדים לצמיחת תאים, כאשר מרבית הגנים הללו "פעילים" בעיקר במהלך ההתפתחות. כאשר מוטציה הופכת פרוטואונקוגנים לאונקוגנים, גנים המקודדים חלבונים המניעים את צמיחת התאים בשלב מאוחר יותר בחיים כאשר הם בדרך כלל היו רדומים. דוגמה לאונקוגן הוא הגן HER2 הקיים במספרים מוגדלים מאוד בכ- 25% מגידולי סרטן השד וכן בחלק מגידולי סרטן הריאות.

גנים מדכאי גידולים: גנים מדכאי גידולים מקודדים לחלבונים שיש להם למעשה השפעה אנטי סרטנית. כאשר גנים נפגעים (ראה להלן), חלבונים אלה עשויים לתקן את הנזק או להוביל למוות של התא הפגוע (כך שהוא לא יכול להמשיך לגדול ולהפוך לגידול ממאיר). לא כל מי שנחשף למסרטנים יחלה בסרטן, והימצאותם של גנים המדכאים את הגידול היא חלק מהסיבה לכך. דוגמאות לגנים מדכאי גידולים כוללים גנים של BRCA וגן p53.

זה בדרך כלל (אך לא תמיד) שילוב של מוטציות באונקוגנים ובגנים המדכאים את הגידול שמוביל להתפתחות סרטן.

כיצד מתרחשות מוטציות גנטיות

גנים וכרומוזומים יכולים להיפגע במספר דרכים שונות. הם עלולים להיפגע ישירות, כמו למשל באמצעות קרינה, או בעקיפין. חומרים העלולים לגרום למוטציות אלו מכונים כמסרטנים.

בעוד שמסרטנים עלולים לגרום למוטציות שמתחילות בתהליך היווצרות סרטן (אינדוקציה), חומרים אחרים שאינם מסרטנים בעצמם עלולים להוביל להתקדמות (מקדמים). דוגמה לכך היא תפקידו של הניקוטין בסרטן. נראה כי ניקוטין לבדו אינו גורם לסרטן, אך עשוי לקדם התפתחות סרטן בעקבות חשיפה למסרטנים אחרים.

מוטציות מתרחשות גם בדרך כלל עקב הצמיחה והמטבוליזם הרגילים של הגוף. בכל פעם שתא מתחלק יש סיכוי שתתרחש שגיאה.

אפיגנטיקה

ישנם גם שינויים שאינם מבניים שנראים חשובים בסרטן. תחום האפיגנטיקה בוחן שינויים בביטוי של גנים שאינם קשורים לשינויים מבניים (כגון מתילציה של DNA, שינוי היסטון והפרעות RNA). במקרה זה, "האותיות" המרכיבות את הקוד המתפרש אינן משתנות, אך הגן עשוי להיות מופעל או כבוי. נקודה מעודדת שעלתה ממחקרים אלה היא ששינויים אפיגנטיים (בניגוד לשינויים מבניים) ב- DNA עשויים להיות לפעמים הפיכים.

ככל שמדע הגנומיקה לסרטן מתקדם, סביר שנלמד הרבה יותר על חומרים מסרטנים מסוימים המובילים לסרטן. כבר כעת, "החתימה הגנטית" של גידול נמצאה במקרים מסוימים כחשודה בגורם סיכון מסוים. לדוגמא, מוטציות מסוימות שכיחות יותר בקרב אנשים שמעשנים שחולים בסרטן ריאות, בעוד שמוטציות אחרות נראות לעיתים קרובות אצל מעשנים שאינם מפתחים את המחלה.

מוטציות גנטיות סומטיות (נרכשות) בסרטן

מוטציות גנטיות סומטיות הן אלו שנרכשות לאחר הלידה (או לפחות לאחר ההתעברות מכיוון שחלקן עלולות להתרחש במהלך התפתחות העובר ברחם). הם נמצאים רק בתאים שהופכים לגידול ממאיר ולא בכל רקמות הגוף. מוטציות סומטיות המתרחשות מוקדם בהתפתחות עשויות להשפיע על יותר תאים (פסיפס).

מוטציות סומטיות מכונות לעתים קרובות מוטציות של הנהג, שכן הן מניעות את הצמיחה של סרטן. בשנים האחרונות פותחו מספר תרופות המכוונות למוטציות אלו בכדי לשלוט על צמיחת סרטן. כאשר מתגלה מוטציה סומטית שעבורה פותח טיפול ממוקד, היא מכונה לביצוע מוּטָצִיָה. תחום הרפואה המכונה רפואה מדויקת הוא תוצאה של תרופות מסוג זה המיועדות למוטציות גנטיות ספציפיות בתאים סרטניים.

ייתכן שתשמע את המונח "שינויים גנומיים" כשמדברים על טיפולים אלה מכיוון שלא כל השינויים הם מוטציות כשלעצמן. לדוגמא, כמה שינויים גנטיים מורכבים מסידורים מחדש ועוד.

כמה דוגמאות לשינויים גנומיים בסרטן כוללים:

• מוטציות EGFR, סידורים מחדש של ALK, סידור מחדש של ROS1, MET ו- RET בסרטן הריאות
• מוטציות של BRAF במלנומה (נמצאות גם בחלק ממקרי סרטן הריאה)
• HER2 טיפולים ממוקדים לסרטן השד
• מעכבי mTOR לסרטן הכליות

מוטציות גנים גרמיות (תורשתיות) בסרטן

מוטציות גרמניות הן אלו שעוברות בירושה מאם או מאב ונמצאות בזמן ההתעברות. המונח "קו חיידק" נובע מהמוטציות הקיימות בביצים ובזרע המכונות "תאי נבט". מוטציות אלו נמצאות בכל תאי הגוף ונותרות לאורך כל החיים.

לפעמים מוטציה מתרחשת בזמן ההתעברות (מוטציות ספוראדיות) כזו שאינה עוברת בתורשה מאם או מאב, אך ניתן להעביר אותה לצאצאים.

מוטציות בקו הנבט עשויות להיות דומיננטיות אוטוזומליות (אם להורה יש מוטציה יש סיכוי של 50-50 שילד יירש את המוטציה) או רצסיבי אוטוסומאלי (בממוצע, אחד מכל ארבעה ילדים יירש את המוטציה).

מוטציות גרמניה משתנות גם ב"חדירה "שלהן. חדירת גנים מתייחסת לשיעור האנשים הנושאים גרסה מסוימת של גן שיבטא את "התכונה". לא כל מי שנושא מוטציה של BRCA או אחת ממוטציות הגן האחרות המעלות את הסיכון לסרטן השד, חלה בסרטן השד עקב "חדירה לא שלמה".

בנוסף להבדלים בחדירה עם מוטציה גנטית ספציפית, קיים גם הבדל בחודר על פני מוטציות גנטיות המעלות את הסיכון לסרטן. במוטציות מסוימות, הסיכון לסרטן עשוי להיות 80%, ואילו אצל אחרות, הסיכון עשוי להיות מוגבר רק במעט.

קל יותר להבין חדירה גבוהה ונמוכה אם אתה חושב על תפקוד הגן. גן מקודד בדרך כלל לחלבון ספציפי. החלבון הנובע מ"מתכון "לא תקין עשוי להיות מעט פחות יעיל במלאכתו, או אולי אינו מסוגל לבצע את עבודתו.

סוג מסוים של מוטציות גנטיות כגון מוטציות BRCA2 עשוי להעלות את הסיכון למספר סוגי סרטן שונים (יש למעשה דרכים רבות בהן ניתן למוטט את הגן BRCA2).

כאשר סרטן מתפתח כתוצאה ממוטציות של חיידקים הם נחשבים לסרטן תורשתי, ומוטציות של חיידקים נחשבות כאחראיות ל -5% עד 20% מהסרטן.

הבנת סרטן תורשתי: דע את התוכנית הגנטית שלך!

ניתן להשתמש במונח "סרטן משפחתי" כאשר לאדם יש מוטציה גנטית ידועה המגבירה את הסיכון, או כאשר יש חשד למוטציה או לשינוי אחר בהתבסס על מקבץ של סרטן במשפחה, אולם בבדיקה הנוכחית אין אפשרות לזהות מוטציה. המדע סביב הגנטיקה של סרטן מתרחב במהירות, אך במובנים רבים עדיין בחיתוליו. סביר להניח שהבנתנו את הסרטן התורשתי / המשפחתי תגדל משמעותית בעתיד הקרוב.

מחקרי איגוד כללי בגנום (GWAS) עשויים לחשוף גם הם. במקרים מסוימים יתכן שילוב של גנים, כולל גנים הקיימים בחלק ניכר מהאוכלוסייה, מקנה סיכון מוגבר. GWAS בוחנים את כל הגנום של אנשים עם תכונה (כגון סרטן) ומשווים את זה לאנשים ללא התכונה (כגון סרטן) כדי לחפש הבדלים ב- DNA (פולימורפיזמים בודדים של נוקליאוטידים). כבר כעת, מחקרים אלו מצאו כי למצב שנחשב בעבר להיות במידה רבה סביבתי (ניוון מקולרי שמתחיל בגיל) למעשה יש מרכיב גנטי חזק מאוד.

חפיפה ובלבול

יכולה להיות חפיפה בין מוטציות תורשתיות לרכישה, וזה יכול להוביל לבלבול ניכר.

מוטציות ספציפיות עשויות להיות סומטיות או גרמניות

כמה מוטציות גנטיות יכולות להיות תורשתיות או נרכשות. לדוגמא, רוב המוטציות הגן של p53 הן סומטיות, או מתפתחות במהלך הבגרות. הרבה פחות נפוץ, מוטציות p53 יכולות לעבור בתורשה, ולהוליד תסמונת המכונה תסמונת Li-Fraumeni.

לא כל המוטציות הניתנות למיקוד הן סומטיות (נרכשות)

מוטציות EGFR עם סרטן ריאות הן בדרך כלל מוטציות סומטיות הנרכשות בתהליך התפתחות הסרטן. יש אנשים שטופלו במעכבי EGFR מפתחים מוטציה של התנגדות המכונה T 790M. מוטציה "משנית" זו מאפשרת לתאים הסרטניים לעקוף את המסלול החסום ולצמוח שוב.

כאשר מוטציות T 790M נמצאות אצל אנשים שלא טופלו במעכבי EGFR, עם זאת, הם עשויים לייצג מוטציות של חיידקים, ואנשים שיש להם מוטציות T 790M של חיידקים ומעולם לא עישנו נוטים לפתח סרטן ריאות מאשר אלו ללא המוטציה אשר עישנו.

השפעת מוטציות נבט על הטיפול

גם כאשר קיימות מוטציות סומטיות בגידול, נוכחותן של מוטציות בקווים עשויות להשפיע על הטיפול. לדוגמא, טיפולים מסוימים (מעכבי PARP) עשויים להיות שימוש מועט יחסית בקרב אנשים הסובלים מסרטן גרורתי באופן כללי, אך עשויים להיות יעילים אצל אלו הסובלים ממוטציות BRCA.

אינטראקציה של מוטציות גנטיות תורשתיות וסומטיות

הוספת בלבול נוסף, סבורה כי מוטציות גנטיות תורשתיות וסומטיות עשויות לתקשר בהתפתחות סרטן (קרצינוגנזה) וכן בהתקדמות.

בדיקות גנטיות לעומת בדיקות גנומיות עם סרטן השד

בדיקות גנטיות בסרטן השד היו מבלבלות במיוחד, וכיום מכונות גם בדיקות גנטיות (כאשר מחפשים מוטציות תורשתיות) או בדיקות גנומיות (כאשר מחפשים מוטציות נרכשות, כמו למשל לקבוע אם מוטציות מסוימות קיימות במערכת גידול בשד המגדיל את הסיכון להישנות, ולכן יציע כי יש לתת כימותרפיה).

בדיקות גנטיות לעומת גנומיות בסרטן

מילה מ- Wellwell

ללמוד על ההבדלים בין מוטציות גנטיות תורשתיות לרכישה הוא מבלבל אך חשוב מאוד. אם יש לך אדם אהוב שנאמר לו שיש להם מוטציה גנטית בגידול, אתה עלול להיות מפוחד שגם אתה עלול להיות בסיכון. כדאי לדעת שרוב המוטציות הללו אינן תורשתיות ולכן אינן מעלות את הסיכון שלך. מצד שני, מודעות למוטציות של קו הנבט מאפשרת לאנשים לבצע בדיקות גנטיות במידת הצורך. במקרים מסוימים ניתן לבצע פעולות להפחתת הסיכון. אנשים הסובלים ממוטציה של חיידקים ומקווים להפחית את הסיכון לחלות בסרטן מכונים כיום אמצעי מניעה (שורדים נטייה PRE לסרטן).