מדוע כל כך קשה להכין חיסון נגד HIV?

תוֹכֶן

• כיצד HIV מעכב התפתחות חיסונים
• חסמי התגברות
• גירוי נוגדנים לנטרול רחב
• השבת שלמות החיסון
• בעיטה והריגת HIV סמוי

ההיסטוריה של התפתחות חיסון ל- HIV התאפיינה בתקלות ואכזבות רבות, כאשר כל "פריצת דרך" לכאורה מציבה עוד יותר אתגרים ומכשולים להתגבר עליהם. לעתים קרובות נראה כי צעד אחד קדימה החוקרים נוקטים, מכשול בלתי צפוי מחזיר אותם צעד אחד ואף שני צעדים.

במובנים מסוימים, זוהי הערכה הוגנת, בהתחשב בכך שעדיין לא ראינו מועמד בר קיימא לחיסון. מצד שני, מדענים עשו למעשה צעדים עצומים בשנים האחרונות, וזכו לתובנה רבה יותר לגבי הדינמיקה המורכבת של זיהום ב- HIV ותגובת הגוף לזיהום כזה. כל כך מהלכים הם ההתקדמות שחלקם מאמינים כי חיסון עשוי להיות אפשרי בתוך 15 השנים הבאות (ביניהם חתן פרס נובל והמגלה השותף ל- HIV פרנסואז בארה-סינוסי).

אם חיסון כזה יהיה זול, בטוח וקל לניהול ולהפצה לאוכלוסייה עולמית, נותר לראות. אך מה שאנו יודעים בוודאות הוא כי יהיה צורך לפתור מספר חסמים מרכזיים אם מועמד כזה יעבור אי פעם מעבר לשלב הוכחת הרעיון.

כיצד HIV מעכב התפתחות חיסונים

מנקודת מבט מהותית ביותר, המאמצים לפתח חיסון נגד HIV נפגעו בשל המגוון הגנטי של הנגיף עצמו. מחזור השכפול של HIV הוא לא רק מהיר (קצת יותר מ 24 שעות) אלא הוא נוטה לשגיאות תכופות, וגורם לעותקים מוטציה של עצמו המשלבים מחדש לזנים חדשים כאשר הנגיף מועבר מאדם לאדם. פיתוח חיסון יחיד המסוגל למגר מעל 60 זנים דומיננטיים כמו גם את מספר הזנים הרקומביננטיים - וברמה העולמית - הופך למאתגר יותר כאשר חיסונים קונבנציונליים יכולים להגן רק מפני מספר מוגבל של זנים נגיפיים.

שנית, המאבק ב- HIV דורש תגובה חזקה מהמערכת החיסונית, וזאת שוב כאשר מערכות נכשלות. באופן מסורתי, תאי דם לבנים מיוחדים הנקראים CD4- תאי T יוזמים את התגובה על ידי איתות תאי הרוצח לאתר הזיהום. למרבה האירוניה, אלה התאים מאוד ש- HIV מכוון לזיהום. על ידי כך, HIV מקלקל את יכולתו של הגוף להגן על עצמו מאחר שאוכלוסיית CD4 מתרוקנת באופן שיטתי, וכתוצאה מכך התמוטטות בסופו של דבר ההגנות הנקראות תשישות חיסונית.

לבסוף, מיגור HIV נגרם על ידי יכולתו של הנגיף להסתתר מההגנה החיסונית של הגוף. זמן קצר לאחר ההדבקה, בעוד ש- HIV אחר מסתובב בחופשיות בזרם הדם, תת-קבוצה של נגיף (המכונה פרובירוס) משביעה את עצמה במקלטים תאיים נסתרים (המכונים מאגרים סמויים). לאחר שנכנס לתאים אלה, HIV מוגן מפני גילוי.

במקום להדביק ולהמית את התא המארח, HIV סמוי מתחלק לצד המארח כשהחומר הגנטי שלו שלם. משמעות הדבר היא שגם אם HIV נהרג בחופשיות, ל- HIV "הנסתר" יש פוטנציאל להגיב ולהתחיל להידבק מחדש.

חסמי התגברות

בשנים האחרונות התברר כי התגברות על מכשולים אלה תדרוש אסטרטגיה רב-כיוונית וכי סביר להניח שגישה אחת לא תשיג את היעדים הדרושים לפיתוח חיסון לעיקור.

המרכיבים העיקריים של אסטרטגיה זו יצטרכו אפוא להתייחס:

• דרכים לנטרל את שלל זני ה- HIV הגנטיים
• דרכים לגרום לתגובה החיסונית המתאימה הדרושה להגנה
• דרכים לשמור על שלמות מערכות החיסון
• דרכים לניקוי וירוסים סמויים

התקדמות מתבצעת ברבות מהאסטרטגיות המוצעות הללו, ברמות אפקטיביות והצלחה שונות, וניתן להגדירן באופן גס כדלקמן:

גירוי נוגדנים לנטרול רחב

בקרב אנשים החיים עם HIV קיימת תת-קבוצה של אנשים המכונים בקרי עילית (ECs) אשר נראה שיש להם עמידות טבעית ל- HIV. בשנים האחרונות מדענים החלו לזהות את המוטציות הגנטיות הספציפיות שלדעתם מקנות לתגובה הטבעית והמגוננת הזו. ביניהם קבוצת משנה של חלבוני הגנה מיוחדים המכונים נוגדנים מנטרלים באופן נרחב (או bNAbs).

נוגדנים מגנים על הגוף מפני גורם ספציפי הגורם למחלה (פתוגן). רובם נוגדנים שאינם מנטרלים באופן כללי, כלומר הם הורגים רק סוג אחד או כמה פתוגנים.

לחלק מה- bNAbs שהתגלו לאחרונה יש יכולת להרוג קשת רחבה של וריאציות HIV עד 95 אחוזים במקרים מסוימים ובכך להגביל את יכולת הנגיף להדביק ולהפיץ.

עד כה, מדענים טרם זיהו אמצעי יעיל לגרום לתגובת bNAb לרמות שבהן היא עשויה להיחשב כמגוננת, וכי ככל הנראה ייקח חודשים ואף שנים להתפתח לתגובה כזו. המסבך עוד יותר את העובדה היא העובדה שעדיין איננו יודעים אם גירוי ה- bNAbs הללו עלול להזיק - האם הם עשויים לפעול כנגד תאי הגוף עצמו ולשלול כל טיפול תועלת שעלול לקצור.

עם זאת נאמר, מושם דגש רב על חיסון ישיר של bNAbs לאנשים עם זיהום HIV מבוסס. נראה ש- bNAb אחד כזה, המכונה 3BNC117, לא רק חוסם את הזיהום של תאים חדשים אלא גם כדי לנקות תאים נגועים ב- HIV. גישה כזו עשויה יום אחד לאפשר גישה חלופית או משלימה לטיפול עבור אנשים שכבר נגועים בנגיף.

השבת שלמות החיסון

גם אם מדענים היו מסוגלים לגרום לייצור יעיל של bnAbs, סביר להניח שזה ידרוש תגובה חיסונית חזקה. זה נחשב לאתגר מרכזי מכיוון ש- HIV עצמו גורם לדלדול חיסוני על ידי הריגה פעילה של תאי CD4 "עוזרים".

יתר על כן, יכולתו של הגוף להילחם ב- HIV עם מה שמכונה תאי CD8 T "הרוצחים" מתמעטת בהדרגה עם הזמן כשהגוף עובר מה שמכונה תשישות חיסונית. במהלך זיהום כרוני, המערכת החיסונית מווסתת את עצמה כל הזמן כדי להבטיח שהיא אינה מגורה יתר על המידה (גורמת למחלה אוטואימונית) או ממוזערת (מאפשרת למחוללי מחלה להתפשט ללא הפרעה).

במיוחד במהלך זיהום HIV ארוך טווח, תת פעילות יכולה להיגרם כאשר תאי CD4 נמחקים בהדרגה והגוף הופך להיות פחות מסוגל לזהות את הפתוגן (מצב דומה לזה של חולי סרטן). כשזה קורה, המערכת החיסונית "מכניסה את הבלמים" לתגובה הולמת, מה שהופך אותה פחות ופחות מסוגלת להגן על עצמה.

מדענים מאוניברסיטת אמורי החלו לחקור את השימוש בנוגדנים משובטים הנקראים ipilimumab, שעשוי להיות מסוגל "לשחרר את הבלמים" ולהמריץ מחדש את ייצור תאי ה- CD8.

אחת ממחקרי המחקר שהתקבלו יותר בהתלהבות, הנמצאים כעת בניסויים לפרימטים, כוללים שימוש ב"קליפה "המוגבלת של נגיף הרפס נפוץ בשם CMV שאליו מוחדרים שברי SIV שאינם גורמים למחלות (גרסת הפרימטים של HIV) . כאשר הנבדקים מחוסנים ב- CMV שהשתנה גנטית, הגוף הגיב לזיהום ה"מדומה "על ידי האצת ייצור תאי ה- CD8 כדי להדוף את מה שהם מאמינים שהוא SIV.

מה שהופך את מודל ה- CMV למשכנע במיוחד הוא העובדה שנגיף ההרפס אינו מסולק מהגוף, כמו וירוס קר, אלא ממשיך להעתיק שוב ושוב. האם זה עדיין מקנה הגנה חיסונית לטווח הארוך טרם נקבע, אך הוא מספק הוכחה מושגת מושגת.

בעיטה והריגת HIV סמוי

אחד המכשולים הגדולים ביותר לפיתוח חיסון נגד HIV הוא המהירות בה מסוגל הנגיף להקים מאגרים סמויים כדי להתחמק מגילוי חיסוני. הוא האמין שזה יכול לקרות במהירות כמו ארבע שעות במקרה של העברת מין אנאלי עוברת במהירות ממקום ההדבקה לבלוטות הלימפה - עד לארבעה ימים בסוגים אחרים של העברה מינית או לא מינית.

נכון להיום, איננו בטוחים עד כמה מאגרים אלה עשויים להיות נרחבים או גדולים וגם לא הפוטנציאל שלהם לגרום לריבאונד ויראלי (כלומר, החזרת נגיף) בקרב אלו שמאמינים שמנקים מזיהום.

חלק מההיבטים האגרסיביים ביותר של המחקר כוללים אסטרטגיה כביכול "בעיטה-קוטל", תוך שימוש בסוכני גירוי שיכולים "לבעוט" HIV סמוי מחוץ למסתור, ובכך לאפשר לסוכן משני או אסטרטגיה "להרוג" את הנגיף שנחשף לאחרונה.

בהקשר זה, מדענים זכו להצלחה מסוימת בשימוש בתרופות הנקראות מעכבי HDAC, אשר שימשו באופן מסורתי לטיפול באפילפסיה ובהפרעות במצב הרוח. אמנם מחקרים הראו שתרופות HDAC חדשות יותר מסוגלות "להעיר" נגיף רדום, אך עדיין לא הצליחו לנקות את המאגרים או אפילו להקטין את גודלן. בימים אלה מקווים תקוות לשימוש משולב ב- HDAC ובסוכני תרופות חדשים (כולל PEP005, המשמש לטיפול בסוג סרטן העור הקשור לשמש).

אולם בעייתית יותר העובדה שמעכבי HDAC עלולים לגרום לרעילות ולדיכוי התגובות החיסוניות. כתוצאה מכך, מדענים בוחנים גם סוג של תרופות, המכונות אגוניסטים של TLA, שנראה כי הן מסוגלות לדרבן תגובה חיסונית במקום "לצרוח" את הנגיף מהמחבוא. מחקרים ראשוניים לפרימטים היו מבטיחים, עם לא רק צמצום מדיד של המאגרים הסמויים אלא עלייה משמעותית בהפעלת תאי CD8 "הרוצחים".