טיפול חיסוני לסרטן הערמונית

תוֹכֶן

• אבולוציה של אימונותרפיה
• הוכחה לסרטן הערמונית
• ביקורת
• טיפול בשלבים שונים
• יישום
• מעקב אחר גרורות לסרטן
• סוג אחר של אימונותרפיה
• ההשפעה האסקופלית

מערכות החיסון שלנו הן נפלאות אמיתיות - הם שומרים על שליטת חיידקי המעי השופעים שלנו; הם נלחמים במטח של נגיפים פולשים, והם מחסלים בהצלחה את מרבית סוגי הסרטן בתחילתם הרבה לפני שהם הופכים לבעיה. תגליות חשובות בתחום האימונותרפיה במהלך 20 השנים האחרונות הובילו להתפתחויות חדשות משמעותיות בטיפולים המשפרים עוד יותר את תפקוד מערכת החיסון.

אבולוציה של אימונותרפיה

לפני שתבדוק אפשרויות אימונותרפיה לסרטן הערמונית, שים לב שהיו הרבה התחלות שווא והצהרות ניצחון בטרם עת בדרך לאימונותרפיה יעילה. לדוגמא, ה- FDA אישר אינטרלוקין 2 למלנומה לפני 20 שנה. למרות שיעור תגובה של 10% בלבד והשפעות רעילות קשות, אינטרלוקין 2 נתן ניצוץ של תקווה בתקופה שמלנומה גרורתית הייתה חסרת תקווה ובלתי ניתנת לטיפול. התרופה הייתה עידוד קטן אך מלאי תקווה לטיפול עתידי, יעיל יותר.

כעת אנו שומעים על תפניות דרמטיות בתחום הטיפול במלנומה. לדוגמא, לאחרונה התקשורת אמרה לנו להתכונן לקצה של הנשיא ג'ימי קרטר - המלנומה שלו התפשטה למוח. ואז נס לכאורה - תרופה חיסונית חדשה - הפך אותו ללא סרטן. חדשות מזויפות? בכלל לא. טיפול חיסוני מודרני יכול להפוך מקרים חסרי סיכוי להפוגה.

כיצד נוצרה ההתקדמות הרדיקלית? חלה העמקה אדירה בהבנתנו את פעולתה הפנימית של מערכת החיסון. במילים פשוטות, אנו יודעים כעת כי מערכת החיסון מורכבת משלושה מרכיבים עיקריים:

1. תאי וויסות, הנקראים TRegs, מונעים מפעילות יתר של מערכת החיסון מלצאת משליטה.
2. תאי Killer-T תוקפים את התאים הסרטניים והורגים אותם.
3. תאי דנדריטים פועלים כתאי גלאי, מתסיסים ומאתרים סרטן ואז מכוונים את מערכת החיסון כך שתדע אילו תאים להשמיד. תאי הדנדריטים, לאחר שהם מגלים סרטן, מנחים את תאי הרוצח "לבית" ותוקפים סרטן.

הוכחה לסרטן הערמונית

סרטן הערמונית היה משתתף מוקדם יחסית במפלגה החיסונית כאשר אושרה על ידי ה- FDA פרובאנג בשנת 2010. אישור ה- FDA התבסס על תוצאות ניסוי קליני אקראי, כפול סמיות, מבוקר פלצבו, שהצביע כי פרובנג שיפר את תוחלת החיים של גברים עם סרטן ערמונית מתקדם בשיעור של 22.5%.

פרובנג פועלת בשיטה חדשנית המשפרת את פעילות התאים הדנדריטים. כפי שצוין קודם לכן, התאים הדנדריטים הם "כלבי הדם" של מערכת החיסון, המסוגלים לרחרח ולאתר תאים סרטניים. תהליך פרובנג מסתמך על הפקת דם עם לויקפרזיס כדי להסיר את התאים הדנדריטים. לאחר מכן מעבדים תאים אלה במעבדה, מה שמאפשר להם לזהות פוספטאז חומצה ערמונית (PAP) - תכונה מולקולרית נפוצה הנמצאת על פני תאי סרטן הערמונית. לאחר ההפעלה, התאים הדנדריטים מוחדרים חזרה לדם המטופל שם הם מגרים את תאי ה- T הרוצחים לזהות ולתקוף טוב יותר את תאי הסרטן, מכיוון שהופעלם לזהות את תכונת פני ה PAP ולהשתמש בה כמטרה.

פרובאגן עשוי להיחשב האולטימטיבי בטיפול מותאם אישית בסרטן מכיוון שתאים דנדריטים מסוננים מדמו של כל חולה, משופרים במעבדה לתקיפת תאי סרטן הערמונית, ואז מוחדרים שוב לאותו חולה. עד כמה שטכנולוגיה זו נשמעת מרגשת, אולי מפתיע לשמוע שרופאים וחולים רק התחממו לאט לאט לרעיון להשתמש בפרובאנג. גישה רדומה זו לאימוץ פרובנג הייתה בלתי צפויה כאשר פרובאנג יצא לשוק לראשונה, לאור הפופולריות של טיפולים אלטרנטיביים המשפרים את המערכת החיסונית כמו גרביולה, פטריות שיטאקי, פאו דה ארקו ותה אסיאק. מדוע שתהיה שום היסוס להשתמש ב- FDA שאישר את סוג הטיפול החיסוני?

ביקורת

המבקרים ציינו כי פרובנג הוא יקר וכי המקבל הממוצע חי רק שלושה-ארבעה חודשים נוספים. עם זאת, בעולם האמיתי של הטיפול בסרטן (לא עולם הניסויים הקליניים), זו הנחה שגויה. גברים המשתתפים בניסויים קליניים אינם מייצגים חולי סרטן הערמונית טיפוסיים המקבלים טיפולים שאושרו על ידי ה- FDA. באופן כללי, גברים העוברים ניסויים קליניים סובלים מהמחלה המתקדמת בהרבה. הסיבה לכך היא שחולים מעכבים כניסה לניסוי קליני עד לאחר כישלון הטיפולים הסטנדרטיים.

לכן, הישרדותם של גברים בניסוי קליני נוטה להיות קצרה יחסית, ללא קשר לסוג הטיפול הניתן. עם זאת, כל תרופה שהוכחה כי היא מאריכה את ההישרדות בנסיבות שליליות אלה חייבת להיות תוצאתית. לכן תרופות המציגות הארכת הישרדות זוכות לאישור ה- FDA. העניין הוא שהתרופות יציגו תוצאות טובות יותר כאשר הן משמשות לטיפול בגברים בשלב מוקדם יותר.

טיפול בשלבים שונים

ההנחה כי לפרובאגן יש השפעה גדולה יותר כאשר משתמשים בה לטיפול בסרטן הערמונית בשלב מוקדם יותר נחקרה באמצעות ניתוח מחודש של הנתונים המקוריים שהובילו לאישורו הראשוני של פרובנג על ידי ה- FDA. הניתוח המחודש הראה כי לגברים עם מחלה בשלב מוקדם אכן הייתה מידה רבה יותר של הארכת הישרדות. למעשה, כמות הארכת ההישרדות גדלה בהדרגה כאשר פרובנג החלה מוקדם יותר.

בניתוח חוזר זה הוערכו ארבע קבוצות גברים, המסווגות לפי רמות ה- PSA השונות שלהן בתחילת הטיפול בפרובאנג: גברים עם רמות PSA מתחת לגיל 22, גברים עם PSA בין 22 ל- 50, גברים עם PSA בין 50 ל- 134, וגברים עם PSA גדול מ- 134.

הטבלה שלהלן מסכמת את הישרדותם של גברים שטופלו בפרובאנג, בהשוואה לגברים שטופלו בפלסבו, מחולקים לפי רמת ה- PSA בתחילת פרובנג. ההבדל בהישרדות נטו (בחודשים) בין פרובנג לפלסבו מופיע לאחרונה.

רמת PSA	≤22	22–50	50–134	>134
מספר החולים	128	128	128	128
מִקצוֹעָןvenge	41.3	27.1	20.4	18.4
Plaסבו	28.3	20.1	15.0	15.6
הבדל הישרדות	13.0	7.1	5.4	2.8

כפי שמוצג בטבלה, קיים יתרון הישרדותי לכל הקבוצות שטופלו בפרובנג בהשוואה לגברים שטופלו בפלצבו. עם זאת, כמות השיפור בהישרדות הייתה הגדולה ביותר בקרב גברים שהחלו בפרובנג כשה PSA היה הנמוך ביותר. גברים שהתחילו את פרובאגן כשה PSA שלהם היה מתחת לגיל 22 חיו 13 חודשים יותר מגברים בשלב דומה שטופלו בפלצבו. גברים בשלבים מתקדמים מאוד, עם רמות PSA מעל 134, חיו רק כמה חודשים יותר מהגברים שקיבלו פלצבו.

יישום

נייסיירס מטילים ספק ביעילותו של פרובנג מסיבה אחרת. מרבית סוגי הטיפול היעיל בערמונית, כגון טיפול הורמונלי וכימותרפיה, גורמים לירידה ברמות ה- PSA. אבל אצל פרובנג זה בדרך כלל לא המקרה. אנשים תוהים, אם כן, כיצד פרובנג יכול להאריך את הישרדותו?

הם שוכחים שהיעילות של טיפולים סטנדרטיים של סרטן הערמונית, כגון כימותרפיה וחסימת הורמונים, נשמרת רק על ידי יישום רציף. לאחר הפסקת הטיפול ההשפעות נגד סרטן נפסקות וסרטן מתחדש לגדול.

לעומת זאת, למערכת החיסון, לאחר הפעלתה, השפעה מתמשכת מתמשכת. לכן, גם אם פרובאגן גורם רק לפיגור מינימלי בהתקדמות המחלה, מכיוון שההשפעה היא רציפה יש השפעה מצטברת לאורך שארית חייו של המטופל. וככל שגבר חי יותר זמן, כך גדלה התועלת.

מעקב אחר גרורות לסרטן

בהתבסס על הנתונים המוצגים בטבלה לעיל, מסקנה הגיונית כי יש להתחיל מיד בפרובאנג אצל כל אדם שאובחן כחולה סרטן ערמונית בעל משמעות קלינית. למרבה הצער, חברות הביטוח מכסות את הטיפול בפרובנס רק לאחר שגברים מפתחים עמידות להורמונים (Lupron) וגרורות לסרטן. מכיוון שברוב המקרים עמידות להורמונים מתרחשת לפני גרורות, גברים עם סרטן ערמונית חוזר ושולטים בשליטה על ה- PSA שלהם עם Lupron צריכים להיות מחפשים אחר עלייה ב- PSA. עמידות להורמונים מוגדרת כעלייה ב- PSA כאשר מדובר על Lupron או על כל תרופה דמוית Lupron.

בהתוויה הראשונה לפיה PSA מתחיל לעלות, גברים צריכים להתחיל בחיפוש נמרץ אחר גרורות. נכון לעכשיו, סריקות PET הן הדרך הטובה ביותר למצוא גרורות בעוד PSA עדיין נמצא בטווח נמוך יחסית, נניח מתחת לשניים. ישנם מגוון סוגים שונים של סריקות PET שיש לקחת בחשבון: סריקות עצם F18, אקסומין, אצטט C11, כולין C11 או PSMA של גליום 68. אם סריקות אלה לא מצליחות לזהות מחלה גרורתית בתחילה, יש לחזור עליהן לפחות אחת לחצי שנה עד לאיתור המחלה הגרורתית, שלאחריה יש להתחיל את פרובנג מיד.

סוג אחר של אימונותרפיה

במהלך 30 השנים האחרונות כשלו ניסיונות רבים לרתום את מערכת החיסון. אנו מתחילים ללמוד שכשלים אלה נובעים מפעילות יתר של המרכיב הרגולטורי של המערכת החיסונית. בכל פעם שהגוף מייצר פעילות חיסונית חדשה כלשהי, הפעילות עצמה מגרה ויסות עצמי כדי להרגיע את התגובה החיסונית המתפתחת. זאת בכדי למנוע התפתחות של מחלות חיסון הרסניות כמו זאבת, דלקת מפרקים שגרונית או טרשת נפוצה.

כעת החוקרים למדו כי תאים סרטניים מנצלים את המרכיב הרגולטורי הזה של מערכת החיסון על ידי ייצור הורמונים המדכאים את המערכת החיסונית. הורמונים אלה מרדימים את מערכת החיסון לישון, ובכך מאפשרים לתאי הסרטן להתרבות על ידי שמירה על תאי T הרוצחים. תאי הוויסות, תאי הטרג, במובן מסוים "נחטפים" ומשמשים כמגן להפחתת פעילות מערכת החיסון שלנו נגד סרטן. חוסר יכולת זו של מערכת החיסון לתקוף סרטן אינו נובע מחולשה חיסונית; אלא מדובר בדיכוי חיסוני כתוצאה מפעילות רגולטורית מוגברת שמפעילה תאים סרטניים. עם הבנה חדשה זו, סוכני תרופות ספציפיים תוכננו לפצות על בעיה זו.

Yervoy היא תרופה כזו, אשר מאושרת על ידי ה- FDA לטיפול במלנומה. Yervoy מתפקד על ידי חסימת CTLA-4, "מתג" רגולטורי על פני תאי טרג. כאשר מתג זה "מופעל", הפעילות הרגולטורית מוגברת ומערכת החיסון מדוכאת. כאשר Yervoy מכבה את ה- CTLA-4 "כבוי", הפעולה המעכבת של תאי הטרג מדוכאת וההשפעה נטו היא הגברת פעילות מערכת החיסון.

מחקר ראשוני המעריך את Yervoy בקרב גברים עם סרטן הערמונית מראה הבטחה, במיוחד בשילוב עם קרינה (ראה להלן). עם זאת, מחקרים עדכניים יותר מצביעים על כך שתרופה אחרת החוסמת רגולציה בשם Keytruda עשויה לעבוד טוב יותר.

Keytruda חוסמת מתג רגולטורי נוסף שנקרא PD-1. מחקרים ראשוניים בחולים הסובלים מסרטן הערמונית מצביעים על כך שקיוטרודה עלול לגרום להשפעה אנטי סרטנית גדולה יותר מאשר Yervoy ולגרום להפחתת תופעות לוואי פחות.אם ממצאים ראשוניים אלה עם Keytruda יאושרו, טיפול משולב עם Keytruda plus Provenge עשוי להיות דרך טובה להעצים את הפעילות נגד סרטן של המערכת החיסונית.

ההשפעה האסקופלית

קרינה, המכוונת לגידול גרורתי שזוהה על ידי סריקה, היא דרך פוטנציאלית נוספת לעורר את מערכת החיסון בתהליך הנקרא אפקט אסקופלי. כאשר קרן קרינה פוגעת בתאי הגידול, תאי מערכת החיסון שלנו מתקרבים לגידול הגוסס ומסירים את שאריות הפסולת התאית. ההשפעה האסקופלית מורכבת, אם כן, מתאים חיסוניים שמזהים תחילה מולקולות ספציפיות לגידול על תאי הגידול הגוססים ואז מצוד אחר תאים סרטניים בחלקים אחרים של הגוף תוך שימוש באותן מולקולות ספציפיות לגידול כמטרות.

ישנם מספר היבטים אטרקטיביים לטיפול חיסוני המושרה על ידי קרינה:

1. כאשר הם ניתנים באופן סלקטיבי ומיומן אין למעשה תופעות לוואי.
2. הטיפול מכוסה בכל צורות הביטוח.
3. הקרינה בדרך כלל חזקה מספיק בכדי לחסל את הגידול שמכוונים אליו.
4. קל לשלב קרינה נקודתית עם פרובנג ', קיתרודה או שניהם.

מילה מ- Wellwell

הבנתנו את הטיפול החיסוני בסרטן הערמונית מתקדמת במהירות אך עדיין בחיתוליה. למרות זאת, מרגש להבין שיש לנו כבר כמה כלים יעילים. האתגר בהמשך הוא ללמוד כיצד ניתן להשתמש בכלים חדשים אלה בצורה אופטימלית, בעצמם או בשילוב זה עם זה. קיים שיחה פתוחה עם הרופא שלך לגבי אפשרויות אימונותרפיה כדי לקבוע אם הן מתאימות לך.