תוֹכֶן
מחלת פאברי היא הפרעה גנטית נדירה הנגרמת על ידי פגמים באנזים שבדרך כלל מעכל תרכובות מסיסות בשומן מסוימות בתוך תאי הגוף. תרכובות אלה נערמות בליזוזומים - הנמצאים בתאים ובכל האיברים לאורך זמן וגורמים נזק. מחלת פאברי יכולה להשפיע על איברים רבים ושונים, כולל הלב, הריאות והכליות, וכתוצאה מכך מגוון רחב של תסמינים.מחלת פאברי נחשבת למחלת אחסון ליזוזומלית וגם לספינגוליפידוזיס (הפרעה המסווגת לפי הצטברות שומנים מזיקה בגוף). זה מועבר דרך כרומוזום X. המחלה דווחה לראשונה בשנת 1898 על ידי ד"ר. ויליאם אנדרסון ויוהאן פאברי, והוא ידוע גם בשם "מחסור באלפא-גלקטוזידאז A", בהתייחס לאנזים הליזוזומלי שהופך לא יעיל על ידי מוטציות.
מכיוון שהמצב הוא נדיר, חשד פשוט לפיו אדם סובל ממנו עלול להוביל לבדיקות אבחון ובתורו לאבחון.
מילים נרדפות למחלת פאברי:
- מחסור באלפא-גלקטוזידאז A
- מחלת אנדרסון-פאברי
- אנגיוקרטומה קורפוריס דיפוסום
- אנגיוקרטומה מפוזרת
- מחסור ב- Ceramide trihexosidase
- מחסור ב- GLA
תסמינים
הגיל בו מתפתחים הסימפטומים, כמו גם הסימפטומים הספציפיים עצמם, יכולים להשתנות בהתאם לסוג מחלת פאברי. במחלת פברי הקלאסית, הסימפטומים המוקדמים ביותר מופיעים בילדותו או בגיל ההתבגרות ועוקבים אחר התקדמות צפויה של תסמינים וביטויים בחייו של האדם. עם זאת, אנשים עם מחלת פאברי עשויים שלא לפתח את כל התופעות הללו.
סימנים מוקדמים למחלת פאברי כוללים כאבי עצבים בידיים וברגליים, וכתמים כהים קטנים על העור, המכונים אנגיוקרטומות. ביטויים מאוחרים יותר עשויים לכלול את מערכת העצבים, יכולת מופחתת להזיע, את הלב ואת הכליות. לחלק מהאנשים יש צורה לא קלאסית של מחלת פאברי, שבה התסמינים אינם מופיעים עד מאוחר הרבה יותר בחיים וכוללים פחות איברים.
ילדות / טרום-עשרה עד גיל העשרה:
- כאב, קהות או צריבה בידיים או ברגליים
- Telangiectasias, או "ורידי עכביש", באוזניים או בעיניים
- כתמים קטנים וכהים על העור (אנגיוקרטומה), לעיתים קרובות בין הירכיים לברכיים
- בעיות במערכת העיכול המדמות תסמונת מעי רגיז, עם כאבי בטן, התכווצויות ותנועות מעיים תכופות
- עכירות של קרנית העין, או ניוון קרנית, שניתן לזהות על ידי רופא עיניים ובדרך כלל עושה זאתלֹא לפגוע בראייה
- עפעפיים עליונים נפוחים
- תופעת ריינו
בגרות צעירה:
- טלנגיאקטזיות גדולות יותר
- אנגיוקרטומות נוספות, או כתמים כהים קטנים על העור
- ירידה ביכולת ההזעה וקושי בוויסות טמפרטורת הגוף
- לימפאדמה, או נפיחות ברגליים וברגליים
בגרות, אמצע החיים ומעבר להם:
- מחלות לב, הפרעות קצב ובעיות במסתם המיטרלי
- מחלת כליות
- שבץ מוחי
- תסמינים דומים לטרשת נפוצה, כלומר תסמינים נקודתיים של מערכת העצבים
לאורך זמן, מחלת פאברי עלולה לגרום למצב לב המכונה קרדיומיופתיה מגבילה, בה שריר הלב מפתח סוג של נוקשות חריגה. בעוד שריר הלב המוקשח עדיין מסוגל לסחוט, או להתכווץ, בדרך כלל ובכך מסוגל לשאוב דם, הוא הופך להיות פחות ופחות מסוגל להירגע לחלוטין במהלך שלב הדיאסטולי, או המילוי, של פעימות הלב. מילוי הלב המוגבל, המעניק למצב זה את שמו, גורם לגיבוי הדם כאשר הוא מנסה להיכנס לחדרים, מה שעלול לייצר עומס בריאות ובאיברים אחרים.
כאשר חולים במחלת פברי מזדקנים, פגיעה בכלי דם קטנים עשויה גם לעורר בעיות נוספות כגון ירידה בתפקוד הכליות. מחלת פאברי עלולה לגרום לבעיה גם במערכת העצבים המכונה דיסאוטונומיה. בפרט בעיות אלו במערכת העצבים האוטונומית אחראיות לקושי בוויסות טמפרטורת הגוף וחוסר יכולת להזיע שחווים אנשים הסובלים ממחלת פברי.
תסמינים אצל נקבות
יתכן שנשים נפגעות קשה כמו גברים, אך בגלל הגנטיקה המקושרת ל- X של מחלת פאברי, גברים נפגעים קשה יותר מאשר נשים.
נקבות עם כרומוזום X מושפע יכולות להיות נשאות ללא תסמינים של המחלה, או שהן עלולות לפתח תסמינים, ובמקרה זה הסימפטומים בדרך כלל משתנים יותר מאשר אצל גברים עם מחלת פאברי קלאסית. יש לציין כי דווח כי נשים עם מחלת פאברי עשויות להיות מאובחנות באופן שגוי כעל לופוס או מצבים אחרים.
במקרים חמורים יותר, נקבות יכולות להיות "תסמונת פאברי דמוית קלאסית", הנחשבת להתרחש כאשר כרומוזומי ה- X הרגילים מושבתים באופן אקראי בתאים הנגועים.
תסמינים אחרים
אנשים הסובלים ממחלת פברי קלאסית עשויים להיות עם תסמינים אחרים, כולל תסמינים בריאות, עם ברונכיטיס כרונית, צפצופים או קשיי נשימה. הם עשויים גם להיתקל בבעיות במינרליזציה של העצם, כולל אוסטאופניה או אוסטאופורוזיס. תואר כאבי גב בעיקר באזור הכליות. צלצול אוזניים או טינטון וסחרחורת עלולים להופיע אצל אנשים עם תסמונת פאברי. מחלות נפש, כמו דיכאון, חרדה ועייפות כרונית, שכיחות גם כן.
סיבות
עבור אנשים שנפגעו ממחלת פברי, הבעיה מתחילה בליזוזומים. ליזוזומים הם שקיות זעירות של אנזימים בתוך תאים המסייעים במלאכת או פירוק חומרים ביולוגיים. הם עוזרים לנקות, להשליך ו / או למחזר חומרים שהגוף אינו מסוגל להישבר אחרת ואחרת היה מצטבר בגוף.
מחסור באנזים ליזוזומלי
אחד האנזימים שמשתמשים בליזוזומים לעיכול תרכובות נקרא אלפא-גלקטוזידאז A, או אלפא-גל A. במחלת פאברי, אנזים זה לקוי, ולכן מחלת פאברי מכונה גם מחסור באלפא-גל A. אנזים זה בדרך כלל מפרק סוג ספציפי של שומן, או ספינגוליפיד, הנקרא גלובוטריאוסילסרמיד.
באופן כללי, ייתכן שלאנזים יש פגם ועדיין לבצע חלק מתפקודו הרגיל. במחלת פאברי, ככל שאנזים פגום זה מצליח להסתדר בביצוע עבודתו, כך הסיכוי לאדם להיות סובל מסימפטומים. חושבים שכדי לקבל תסמינים של מחלת פאברי, יש להפחית את פעילות האנזים לכ- 25% מהרגיל.
וריאנטים למחלות פאברי
ידוע כי צורות שונות של מחלת פאברי מתרחשות, בהתבסס על מידת התפקוד האנזים הפגום בצורה טובה או לקויה. אצל אנשים שיש להם מה שמכונה כיום "הצורה הקלאסית" של מחלת פאברי, האנזים הלקוי באמת לא מתפקד הרבה בכלל. התוצאה היא הצטברות של ספינגוליפידים במגוון רחב של תאים, ובכך גורמת להפקדת תרכובות במגוון רחב של רקמות, איברים ומערכות. במקרים כאלה של מחסור עמוק באנזים, תאים אינם יכולים לפרק את הגליקוספינגוליפידים, במיוחד אחד בשם גלובוטריאוסילצריאמיד, המצטבר לאורך זמן כמעט בכל האיברים, מה שגורם לנזק הסלולרי ולפגיעה הקשורה למחלת פברי.
מחלת פאברי לא טיפוסית או מאוחרת יותר
בצורות אחרות של מחלת פאברי, האנזים עדיין מתפקד במשרה חלקית, או עם פעילות שהיא כ -30% מהרגיל. צורות אלה מכונות "מחלת פברי לא טיפוסית", או "מחלת פברי מאוחרת יותר", וייתכן והן אינן מגיעות לטיפול רפואי עד שאדם הגיע לגיל 40-50 או אפילו עשרות שנים לאחר מכן. במקרים אלה, עדיין קיימות השפעות מזיקות, לעתים קרובות בלב. ככזו, המחלה מתגלה לעיתים בטעות אצל מי שנבדק לבעיות לב בלתי מוסברות.
תבנית ירושה
מחלת פאברי עוברת בתורשה באופן מקושר ל- X, כלומר הגן המוטציה או הפגום נמצא בכרומוזום X. כרומוזומי X ו- Y ידועים ככל הנראה בעיקר בזכות תפקידם בקביעת מינו של תינוק כגבר או נקבה. לנקבות שני כרומוזומי X ואילו לזכר כרומוזום X אחד וכרומוזום Y אחד. עם זאת, בכרומוזומי X ו- Y יש גנים רבים אחרים בנוסף לאלה שקובעים את המין של הילד. במקרה של מחלת פאברי, כרומוזום X נושא את הגן הפגום המקודד את האנזים, אלפא-גל A.
גברים עם מחלת פאברי מעבירים את כרומוזום ה- X שלהם לכל בנותיהם כך שכל בנות הגברים שנפגעו יישאו את הגן למחלת פברי. גברים מושפעים כןלֹאלהעביר את הגן למחלת פאברי לכלמבניהם, מכיוון שבנים, בהגדרתם, מקבלים את כרומוזום Y של אביהם ואינם יכולים לרשת את מחלת פאברי מאביהם.
כאשר לאישה עם הגן פאברי יש ילד, יש סיכוי של 50:50 שהיא תעביר את כרומוזום ה- X הרגיל שלה לילד.קיים גם סיכוי של 50% כי כל ילד שנולד לאישה עם גן פאברי יירש את כרומוזום ה- X המושפע ויהיה לו גן פאברי. סביר להניח שמחלת פאברי פוגעת בכאחד מכל 40,000-60,000 גברים, ואילו אצל נשים השכיחות אינה ידועה.
אִבחוּן
מכיוון שמחלת פאברי היא נדירה, האבחנה מתחילה בחשד שאדם סובל ממנה. תסמינים כמו כאבי עצבים, אי סבילות לחום, ירידה ביכולת להזיע, שלשולים, כאבי בטן, כתמי עור כהים ושתן מוקצף עשויים לרמוז על מחלת פאברי.
ענן של קרנית העין, נפיחות או בצקת, וממצאי לב לא תקינים עשויים להיות גם רמזים. היסטוריה של מחלות לב או שבץ מוחי, בהקשר של מחלת פאברי, יכולה להוות שיקול גם אצל אלה המאובחנים בשלב מאוחר יותר בחייהם.
לאחר מכן, האישור מאושר באמצעות מגוון של בדיקות, כולל בדיקות אנזימים ובדיקות מולקולריות או גנטיות. במקרה של אנשים עם היסטוריה משפחתית המרמזים על תסמיני מערכת העיכול לא מוסברים במחלות פאברי, כאבי גפיים, מחלת כליות, שבץ מוחי או מחלות לב אצל אחד מבני המשפחה אחד או יותר, כל המשפחה עשויה להועיל.
בדיקת אנזימים
אצל גברים החשודים במחלת פברי, ניתן לשאוב דם כדי לקבוע את רמת פעילות האנזים אלפא-גל בתאי דם לבנים, או לויקוציטים. בחולים עם סוג של מחלת פברי הכוללת בעיקר את הלב, או את הווריאציה הלבבית של מחלת פאברי, פעילות הלוקוציטים אלפא-גל A היא בדרך כלל נמוכה אך ניתנת לגילוי, ואילו אצל חולים עם מחלת פאברי קלאסית, פעילות אנזים עשויה להיות בלתי ניתנת לגילוי. בדיקת אנזים זו לא תגלה כ -50% ממקרי מחלת פאברי בקרב נשים שיש להן עותק אחד בלבד של הגן המוטציה, וייתכן שלא יאתרו מקרים אצל גברים עם וריאציות של מחלת פאברי. עם זאת, בדיקות גנטיות עדיין מומלצות בכל המקרים כדי לקבוע כמה שיותר מידע.
בדיקה גנטית
ניתוח גן האלפא-גל A למוטציות מתבצע כדי לאשר את האבחנה של מחלת פאברי בקרב גברים ונשים כאחד. ניתוח גנטי שגרתי יכול לזהות מוטציה, או גרסת רצף, אצל יותר מ 97% מהגברים והנקבות עם פעילות אלפא-גל A חריגה. עד היום נמצאו מאות מוטציות שונות בגן אלפא-גל A.
בִּיוֹפְּסִיָה
ביופסיה מהלב בדרך כלל אינה נדרשת בקרב אנשים עם בעיות לב הקשורות למחלת פאברי. עם זאת, לפעמים זה יכול להיעשות כאשר יש בעיות בחדר השמאלי של הלב והאבחון אינו ידוע. במקרים אלה, פתולוגים יחפשו סימנים לתצהיר של גליקוספינגוליפידים ברמה התאית. במקרים מסוימים, רקמות אחרות עשויות להיות ביופסיות, כגון העור או הכליות. במקרים נדירים מאוד, מחלת פאברי אובחנה אגב כאשר רופאים ביצעו ביופסיות בחיפוש אחר גורמים לאי ספיקת איברים (לרוב אי ספיקת כליות).
יַחַס
ישנם מגוון טיפולים המשמשים למחלת פברי, כולל טיפול בתחליפי אנזימים, וכעת יש בשוק אפילו תרופה חדשה יותר המיועדת לייצב את האנזים בגוף.
טיפול החלפת אנזימים
אלפא-גלקטוזידאז A (אלפא-גל A) הוא האנזים החסר בחולים עם מחלת פאברי, והטיפול בחולים במחלה כרוך בעיקר בהחלפת אנזים חסר או חסר זה.
גברים עם מחלת פאברי קלאסית מקבלים לעיתים קרובות טיפול בתחליפי אנזימים החל בילדותם או ברגע שהם מאובחנים, גם כאשר הסימפטומים טרם החלו.
נשאות ונשים עם מחלת פברי לא טיפוסית, או סוגים מאוחרים יותר של מחלת פאברי, אשר נשמרת עבורם רמת אנזים מוצקה, עשויים להפיק תועלת מהחלפת אנזים אם מחלת פאברי מתחילה להתעצב מבחינה קלינית, כלומר אם אנזים מופחת. פעילות משפיעה על הלב, הכליות או מערכת העצבים. הנחיות עכשוויות קובעות כי יש לשקול החלפת אנזים והיא מתאימה ברגע שיש עדויות לפגיעה בכליות, בלב או במערכת העצבים המרכזית המיוחסות למחלת פברי, גם בהיעדר תסמיני פברי אופייניים אחרים.
שני מוצרים שונים זמינים להחלפת אנזים, ונראה כי שניהם עובדים באותה מידה, אם כי לא הושוו זה לצד זה במחקרים: agalsidase alfa (Replagal) ו- agalsidase beta (Fabrazyme), תרופות תוך ורידיות שיש להחדיר בכל אחת מהן. שבועיים.
הנחיות ילדים מציינות את החשיבות של טיפול תחליפי באנזים מוקדם אצל ילדים עם מחלת פברי, ומדגישות כי יש לקחת בחשבון טיפול כזה אצל גברים עם מחלת פברי קלאסית לפני בגרותם, גם אם הם אינם מראים תסמינים.
טיפולים אחרים
אנשים הסובלים ממחלת פאברי מקבלים טיפול בבעיות בכליות, בלב ובמערכת העצבים, כמו גם סיבוכים אחרים של פגיעה ברקמות הנגרמות ממחלת פאברי.
הוכח כי תרופה חדשה יותר בשם Migalastat (Galafold) מסייעת להיבטים מסוימים במהלך מחלת פאברי בקבוצת משנה של חולים עם מוטציות "מתאימות". התרופה פועלת על ידי ייצוב האנזים האלפא-גל A הלא מתפקד של הגוף, ועוזרת לו למצוא את דרכו לליזוזום ולעבוד בצורה רגילה יותר בחולים הסובלים ממוטציות מתאימות. גלפולד היא התרופה דרך הפה הראשונה שהוכחה כמועילה בקרב אנשים הסובלים ממחלת פאברי, ונכון ל -10 באוגוסט 2018, ה- FDA אישר סופית את גלפולד לחולים מתאימים עם מחלת פאברי. יש בדיקה שקובעת אם האנזים הפגום של אדם יכול להיעזר בגלאפולד.
מילה מ- Wellwell
חשוב לדעת כי מחלת פברי היא נדירה מאוד, אך לרוב היא מאובחנת באופן שגוי, לאור מגוון רחב של סימנים ותסמינים לא ספציפיים. מכיוון שמחלת פאברי היא כה נדירה, יתכן ורופאים לא יחשבו על כך מיד בתרגול שגרתי.
יש פתגם ישן בנוסח הדברים הבאים: כשאתה שומע פעימות פרסה, חשוב על סוסים, ולא על זברות. זברה, בסלנג רפואי אמריקאי, מתייחסת לאבחון אקזוטי כאשר מתאים גם אבחנה פשוטה ונפוצה יותר. בחולים עם מחלת פברי, אין זה מפתיע, אם כן, כי אבחון שגוי ראשוני או שניים עם מצב אחר שכיח. מגוון רחב של אבחנות שנחשבו בתחילה בחולים עם מחלת פאברי דווחו בסקרים בנושא.