מהי התקדמות יתר?

תוֹכֶן

• יסודות
• גורמי סיכון
• אִבחוּן
• ניהול וטיפול

התקדמות יתר (או התקדמות יתר) הוא מונח המשמש לתיאור צמיחה מואצת (מהירה מהצפוי) של סרטן לאחר תחילת הטיפול. אמנם לעתים רחוקות היו עדים לטיפולים אחרים, אך התקדמות יתר הפכה נפוצה יותר בתוספת תרופות אימונותרפיות לטיפול בכמה סוגי סרטן מתקדמים.

תרופות כגון Opdivo (nivolumab) ו- Keytruda (pembrolizumab) יכולות לעיתים להוביל לתגובה עמידה (שליטה ארוכת טווח) של סרטן מתקדם מאוד, אך עשויה גם לגרום להתקדמות יתר בכ -3% עד 29% מהאנשים בהתאם לסוג. של התקדמות סרטן שעלולה להיות קשורה להישרדות נמוכה יותר.

נבדוק מה ידוע לנו כיום על היפר-התקדמות, כיצד הוא שונה מפסאודוגרגרציה, ומי עשוי להיות בסיכון גבוה יותר לפתח התקדמות מהירה זו של סרטן בתרופות אימונותרפיה.

יסודות

תרופות אימונותרפיה היוו מחליף משחק בטיפול בסרטן עבור אנשים רבים. יש אנשים שמגיבים בצורה טובה מאוד לתרופות אלה ("תגובת-על") ומגיעים לתגובה עמידה (השפעה מתמשכת של הטיפול) עם הפוגה חלקית או מלאה של גידולים שאחרת היו קטלניים במהירות.

יחד עם זאת, עם זאת, מספר קטן של אנשים עלול לחוות אפקט פרדוקסלי (התקדמות יתר של סרטן) המוביל לשיעור הישרדות נמוך מהצפוי. התקדמות יתר דווחה לראשונה כ"התלקחות מחלה "שהתרחשה עם Opdivo (nivolumab) בשנת 2016.

הַגדָרָה

נכון לעכשיו אין הגדרה מקובלת של היפר-התקדמות. מסיבה זו, קשה גם לקבוע את שכיחות התופעה המדויקת מכיוון שהדבר יכול להשתנות עם ההגדרה. ההגדרות ששימשו במחקרים כוללות:

• זמן לכישלון טיפול (TTF) של פחות מחודשיים
• עלייה בנטל הגידולים ביותר מ- 50% (עלייה בצמיחה ו / או עלייה בגרורות) בהשוואה לסריקות שנעשו לפני תחילת הטיפול החיסוני
• שינוי בקצב גידול הגידול גדול מ- 50%

שינוי בקצב הגדילה של גידול הוא אולי המדויק ביותר (קינטיקה של צמיחת גידול), אך מחייב התבוננות בקצב הגדילה לפני תחילת הטיפול החיסוני והשוואה זו לקצב הצמיחה (קצב התקדמות) לאחר תחילת הטיפול. כאשר משתמשים בטיפולים אחרים לפני אימונותרפיה (כאשר משתמשים באימונותרפיה כטיפול קו שני או מאוחר יותר), ייתכן שיהיה סריקות לצורך ביצוע חישובים אלה, אך כאשר משתמשים בתרופות אימונותרפיה בשורה ראשונה, ייתכן שלא תהיה אפשרות להשוות.

ניתן לחשוד גם בהתקדמות יתר על סמך סימפטומים כאשר נראה כי התקדמות דרסטית ומהירה לכאורה של סרטן לאחר תחילת התרופות לאימונותרפיה.

התקדמות יתר לעומת התקדמות פסאודו

כאשר ניכרת עלייה בצמיחת הגידול לאחר תחילת הטיפול החיסוני, חשוב לנסות להבדיל זאת מתופעה אחרת הנראית לעתים בתרופות אלו: פסאודוגרגרציה. Pseudoprogression מוגדר כעלייה ראשונית בגודל לכאורה של גידול (או מספר גרורות) לאחר תחילת הטיפול החיסוני, לפני שנראית ירידה בגודל. דווחו על התפתחות פסאודו בקרב 0.6% עד 5.8% מהאנשים, תלוי במחקר ובסוג הגידול.

סרטן וטיפולים בהם צוינה היפר-התקדמות

התקדמות יתר נראית לרוב בקרב אנשים שטופלו במעכבי מחסום. זה כולל תרופות הממוקדות ל- PD-1 (מוות מתוכנת של תאים), מעכבי PD-L1 (ליגנד מוות של תאים מתוכנתים) ומעכבי CTLA-4 (אנטיגן 4 הקשור לציטוטוקסי T- לימפוציטים). דוגמאות לתרופות בקטגוריה זו כוללות:

• אופדיבו (nivolumab): PD-1
• Keytruda (pembrolizumab): PD-1
• ליבטאיו (cemiplimab): PD-1
• Tecentriq (atezolizumab): PD-L1
• Imfinzi (durvalumab): PD-L1
• Bavencio (avelumab): PD-L1
• Yervoy (ipilimumab): CTLA-4

סוגי סרטן בהם נצפתה התקדמות יתר בתרופות אלו כוללים:

• סרטן ריאות תאים לא קטנים
• סַרטַן הַעוֹר
• סרטן מעי גס
• סרטן שלפוחית ​​השתן
• סרטן ראש וצוואר (קרצינומות של תאי קשקש)
• סרטן שחלות
• לימפומות

שכיחות והשפעה של התקדמות יתר

שכיחות זו של התקדמות יתר במעכבי ביקורת משתנה הן לפי סוג הסרטן והן לפי המדידה (באיזו הגדרה משתמשים). בסך הכל הערכות התדירות נעו בין 2.5% ל -29.4%.

מחקר שפורסם בשנת 2018 ג'אמה בחן את השכיחות של התקדמות יתר אצל אנשים עם סרטן ריאות מתקדם בתאים לא קטנים. במחקר זה נמצא כי 13.8% מהאנשים שטופלו באימונותרפיה חוו התקדמות יתר לעומת 5.1% שטופלו בכימותרפיה בלבד. Pseudoprogression נצפה ב 4.6%. ככל שההשפעה של היפר-התקדמות, התופעה נקשרה בהישרדות ירודה יותר; תוחלת החיים הייתה 3.8 חודשים בלבד בקרב אלו שחוו התקדמות יתר לעומת 6.2 חודשים אצל אלו שלא חוו.

מידע נוסף אודות שכיחות ההתקדמות יתר בסרטן ריאות תאים לא קטנים הוצג בכנס העולמי לשנת 2019 בנושא סרטן ריאות בברצלונה. במחקר החוקרים בדקו אנשים שטופלו במעכבי מחסום חיסוני במרכז רפואי איטלקי בין השנים 2013-2019. הם חילקו את האנשים שקיבלו לפחות קורס אחד של אימונותרפיה לאחת מארבע קטגוריות:

• מגיבים (22.2%)
• מחלה יציבה כתגובה הטובה ביותר (26.8%)
• התקדמות כתגובה הטובה ביותר (30.4%)
• התפתחות יתר (20.6%)

לאחר מכן הם חיפשו מאפיינים שעשויים לחזות אילו אנשים יחוו התקדמות יתר. התוצאות היו לרוב לא עקביות (הן לא הצליחו לחזות על פי היקף ומיקומי המחלה וכו ') אך נראה כי אנשים עם מעמד ביצועים ירוד (ציון ECOG-PS גדול מ- 1) היו בסיכון גבוה יותר חווה התקדמות יתר.

מנגנון של התקדמות יתר

הוצעו כמה תיאוריות המסבירות את התופעה של התקדמות יתר, אך נכון לעכשיו היא לא מובנת היטב. יש חוקרים שהניחו כי מנגנון חיסוני עשוי להיות בבסיס התגובה, כאשר מעכבי מחסום מפעילים באופן פרדוקסלי דיכוי חיסוני ולא תגובה חיסונית.

הוצע כי קולטן Fc (חלבון על פני תאי החיסון הנקראים מקרופאגים הקושרים נוגדנים) עשוי לשחק תפקיד. בדגימות גידול של אנשים שחוו התקדמות יתר נמצא מספר גדול יותר של מקרופאגים הקשורים לגידול (מקרופאגים הם תאים המהווים חלק ממערכת החיסון הקיימים באזור שמסביב לגידולים או "מיקרו-סביבה גידולית"). התיאוריה היא כי מעכבי מחסום עשויים להיקשר לקולטן Fc זה על מקרופאגים איכשהו לגרום להם להתנהג באופן שמקדם את צמיחת הגידול.

עם זאת, המנגנון המדויק נותר בלתי ידוע, ומחקר מתבצע בתקווה שיאפשר לחוקרים לבחון דרכים לחזות מתי תתקדם היפר-התקדמות ולמצוא דרכים למנוע את התופעה.

גורמי סיכון

למרבה הצער, כיום אין בדיקות פשוטות (סמנים ביולוגיים) כדי לחזות אילו חולים עשויים לחוות התקדמות יתר, אם כי נצפו כמה גורמי סיכון פוטנציאליים. מחקרים מסוימים מצאו שהתקדמות יתר שכיחה יותר בקרב אנשים שיש להם נטל גידול גבוה יותר (גידולים גדולים יותר או מספר גדול יותר של גרורות), אך אחרים לא. חלקם מצאו שזה שכיח יותר בקרב אנשים עם מעמד ביצועים גרוע, אך אחרים לא. עם סרטן ראש וצוואר, זה נראה שכיח יותר בקרב קשישים (אך זה לא נראה במחקרים אחרים), כמו גם אצל אנשים שיש להם הישנות באזורים שטופלו בעבר בקרינה.

בבדיקות לחיזוי הסיכון הגבוה יותר להגיב למעכבי מחסום (כמו רמות PD-L1) נראה כי אין קשר (נכון להיום) להתקדמות יתר.

שינויים גנטיים ספציפיים בתאי הגידול

נראה שאנשים שיש להם גידולים הנושאים שינויים גנטיים ספציפיים (שינויים כגון מוטציות וסידורים מחדש) נמצאים בסיכון גבוה יותר לחוות התקדמות יתר.

אנשים שיש להם גידולים הנושאים מוטציות EGFR עשויים לחוות יותר התקדמות יתר עם שכיחות של 20% במחקר אחד. הסיכון היה גבוה משמעותית בקרב אנשים שהגבירו MDM2 (50%) ו- MDM4 (67%). גידולים עם שינויים ב- DNMT3A נראה גם כמגדילים את הסיכון.

בדיקה לשינויים גנומיים כגון מעכבי EGFR מומלצת כיום לכל מי שסובל מסרטן ריאות תאים לא קטן, במיוחד אדנוקרצינומה ריאות, אך אינו נעשה באופן שגרתי לכל מי שיש לו גידולים המטופלים באימונותרפיה, ולכן יש הרבה מה ללמוד . שימוש נרחב יותר בבדיקות כגון רצף של הדור הבא (בדיקות המסקרות מספר גדול של שינויים גנטיים אפשריים בגידולים) עשוי לסייע בהגדרת גורמי סיכון גנטיים אחרים בעתיד.

אִבחוּן

האבחנה של התקדמות יתר יכולה להיות מאתגרת. מכיוון שלעיתים מעכבי מחסום עלולים להוביל לתגובה עמידה, חשוב לא לקפוץ לאבחון ולהפסיק את הטיפול מהר מדי. יחד עם זאת, מכיוון שהתקדמות יתר קשורה להישרדות נמוכה יותר, חשוב לתפוס אותה במהירות האפשרית. ניתן לחשוד בהתקדמות יתר אם נראה כי גידול עולה במחקרי הדמיה או אם אדם חווה החמרה משמעותית בתסמינים.

מתי זה קורה?

התקדמות יתר עשויה להתרחש במהירות ותועדה תוך יומיים בלבד לאחר מתן מנה של אימונותרפיה. דוח מקרה משנת 2019 ציין כי חולה סרטן ריאות שחלה בגידול ריאות בגודל של 40 מ"מ ל -57 מ"מ יומיים לאחר שקיבל את Keytruda.

ממצאי ביופסיה

ביופסיה של גידול שנראה כהתקדמות יתר עשויה לסייע בהבחנה בין פסאודוגרפיה לבין התקדמות יתר, אך היא פולשנית. לכן, שיפוט קליני משמש לרוב בקבלת האבחנה.

הועלתה האפשרות להשתמש בדגימות ביופסיה נוזלית (בדיקות דם כדי לחפש DNA ללא גידול במחזור תאים), אם כי זה עדיין לא מובן היטב. אמנם נחזה ש- DNA נטול תאים אמור לרדת אם מדובר בהתקדמות פסאודו ולהגדיל אם מדובר בהתקדמות יתר, אך יש צורך בניסויים קליניים בכדי לענות על שאלה זו.

תסמינים לעומת מחקרי הדמיה

הערכה של בריאותו הכללית של האדם ותסמיניו היא קריטית בבחינת האבחנה של התקדמות יתר.

אם מציינים עלייה בגודל הגידול (ו / או עלייה בגרורות) בבדיקות הדמיה, יש לתאם זאת עם תסמינים קליניים. אם הסימפטומים מחמירים (למשל, כאבים מוגברים, ירידה בבריאות הכללית וכו '), יתכן שיהיה צורך להפסיק את התרופה לאימונותרפיה באופן מיידי. אם עם זאת, אם נראה שאנשים יציבים או משתפרים ביחס לתסמינים, לעיתים קרובות ניתן להמשיך בזהירות בביקורים תכופים למעקב אחר הסימפטומים והסריקות.

אם הסימפטומים מחמירים, יהיה צורך לבצע בדיקות הדמיה מיד. עלייה בגודל הגידול עשויה להצביע על התקדמות יתר. גם אם סריקה תקינה, יהיה צורך להעריך גורמים אחרים להחמרה (כגון תופעות לוואי של תרופות אימונותרפיה).

אין ספק שכל אדם שונה, וכל החלטה בדבר המשך או הפסקת טיפול חיסוני תדרוש התבוננות במצבו הספציפי של האדם.

אבחון דיפרנציאלי

גם התפתחות פסאודו וגם מחלת ריאות אינטרסטיציאלית (סיבוך אפשרי של אימונותרפיה) עשויים להיראות דומים להתקדמות יתר בשלב מוקדם, ויש צורך לשקול אותם באבחון ההפרש.

ניהול וטיפול

אם קיים חשד לתכנות יתר, יש להפסיק מיד את הטיפול החיסוני. השלבים הבאים, לעומת זאת, אינם מוגדרים היטב מכיוון שהפונונון חדש יחסית. בנוסף, בעקבות התרחשות של היפר-התקדמות, אנשים רבים חולים מאוד ואינם יכולים לסבול היטב טיפולים נוספים. באופן כללי, ההערכה היא ששימוש מיידי בתרופות כימותרפיות (כמו טקסול (פקליטקסל)) המשפיעות על מחזור התא עשוי להיות שלב הבא בקרב אלו המסוגלים לסבול המשך טיפול.

פּרוֹגנוֹזָה

כפי שצוין קודם, התקדמות יתר כרוכה לא רק בצמיחה מהירה יותר של גידול אלא בשיעור הישרדות נמוך ממה שהיה צפוי (לפחות במחקר אחד).

מְנִיעָה

נכון לעכשיו, קשה לחזות מי יפתח התקדמות יתר בתרופות אימונותרפיה, ועל כן, מתי יש לשאול את השימוש בתרופות אלו. לא ידוע גם אם ישנן דרכים אחרות להורדת הסיכון. היה דאגה מסוימת בשיעור המוגבר של התקדמות יתר אצל אנשים הסובלים ממוטציות EGFR, אך מרבית החוקרים אינם מאמינים שזו סיבה להימנע לחלוטין מהתרופות. לעומת זאת, עדיין יש לקחת בחשבון את האפשרות ששימוש בתרופות אלו עלול לגרום לתגובה עמידה (ולהגדיל את תוחלת החיים).

מילה מ- Wellwell

התקדמות יתר היא אירוע מאתגר שהופך לדאגה רבה יותר עם אימוץ נרחב של תרופות אימונותרפיות לסרטן. מצד אחד, הפסקת מעכבי מחסום מייד אם התקדמות יתר מתרחשת קריטית מכיוון שהמצב יכול להפחית את ההישרדות, אך חשוב לא לזרוק את התינוק הפתגם עם מי האמבטיה; אם מדובר בהתקדמות פסאודו במקום התקדמות יתר, הפסקת התרופה עלולה לגרום להפסקת הטיפול שעלול להציל חיים.

מכיוון שלא קיימת בדיקת אבחון פשוטה שיכולה להפלות התקדמות יתר מהפסאודופרוגרסיה או מתופעות לוואי אחרות של תרופות אימונותרפיה בשלב זה, יש צורך בשיקול דעת קליני זהיר ופרטני.

אותו שיקול דעת קליני נחוץ כאשר מחליטים אם להשתמש בתרופות אימונותרפיה או לא אצל מי שעלול להיות בסיכון גדול יותר; כמו אלה שיש להם גידולים עם מוטציות EGFR או שינויים ב- MDM2 / MDM4. הבנה טובה יותר של שכיחות ההיפרוגרסיה לעומת שכיחות התגובות העמידות בקרב אנשים השומרים על שינויים אלה עשויה להפוך את זה לברור יותר בהמשך.

בעתיד הקרוב כנראה נדע הרבה יותר. הערכת ביופסיות נוזליות כמו גם ביופסיות גידול שנלקחו במהלך היפר-התקדמות תסייע לחוקרים להבין טוב יותר את המנגנון הבסיסי. מחקר נוסף, בתקווה, יעזור גם לרופאים לחזות טוב יותר מי עלול לפתח סיבוך רציני זה של הטיפול בסרטן. יש גם מחשבה שתרופות לנטרול התקדמות יתר (כגון מעכבי MDM2) עשויות להיות אפשרות בעתיד.