תוֹכֶן
בנוסף למוטציות הגן BRCA המדוברות לעתים קרובות, יש מספר לא מבוטל של אַחֵר מוטציות גנטיות תורשתיות המגבירות את הסיכון לחלות בסרטן השד. למעשה, חושבים שמוטציות בלמעלה מ 100 גנים תורמות לסיכון, ומספר המוטציות הגן שאינן BRCA המעלות את הסיכון לסרטן השד צפוי לגדול ככל שהידע שלנו על הגנטיקה של סרטן גדל.בנוסף למוטציות הגן BRCA1 ו- BRCA2, חלקן כוללות מוטציות בכספומט, PALB2, PTEN, CDH1, CHEK2, TP53, STK11, PMS2 ועוד. בואו נבדוק עד כמה המוטציות הללו שאינן BRCA1 / BRCA2 חשובות לסרטן השד המשפחתי, וכמה מהמאפיינים של אלו שנמצאים נפוץ יותר.
סרטן שד תורשתי
כיום חושבים כי 5 עד 10 אחוז ממקרי סרטן השד הם גנטיים או משפחתיים (אם כי מספר זה עשוי להשתנות ככל שנלמד יותר), אך לא כל סוגי סרטן אלו נובעים ממוטציות של BRCA.
לכל היותר 29 אחוזים (וככל הנראה הרבה פחות) סרטן השד התורשתי נבדק חיובי למוטציות גנטיות BRCA1 או BRCA2, ואנשים רבים רודפים בדיקות לשינויים הגנטיים הידועים האחרים.
מכיוון שהמדע שעומד מאחורי סרטן תורשתי מעורר חרדה מאוד, שלא לדבר על מבלבל ולא שלם, כדאי להתחיל לדבר על הביולוגיה של מוטציות גנטיות וכיצד שינויים אלה ב- DNA ממלאים תפקיד בהתפתחות סרטן.
מוטציות גנטיות תורשתיות לעומת נרכשות
כשמדברים על מוטציות, חשוב להבחין בין מוטציות גנטיות תורשתיות לרכישה.
מוטציות גנטיות נרכשות או סומטיות זכו לתשומת לב רבה בשנים האחרונות, שכן מוטציות אלו גורמות לשינויים המניעים את צמיחת הסרטן. טיפולים ממוקדים, תרופות המכוונות למסלולים ספציפיים הקשורים לשינויים אלה, שיפרו באופן משמעותי את הטיפול בכמה סוגי סרטן כגון סרטן ריאות.
מוטציות נרכשות, לעומת זאת, אינן קיימות מלידה, אלא נוצרות בכל עת לאחר הלידה בתהליך הפיכת תא לתא סרטני. מוטציות אלו משפיעות רק על חלק מהתאים בגוף. הם לא עוברים בתורשה מהורה, אלא "נרכשים" מכיוון שה- DNA בתאים נחשף לפגיעה מהסביבה או כתוצאה מתהליכים מטבוליים תקינים של הגוף.
לעומת זאת מוטציות תורשתיות, או קו חיידקים, הן שינויים גנטיים שאנשים נולדים איתם, ועוברים מההורה אחד או שניהם. מוטציות אלו משפיעות על כל תאי הגוף. מוטציות תורשתיות אלו (ושינויים גנטיים אחרים) הם אלה שיכולים להגדיל את הסיכוי שאדם יחלה בסרטן, ולהסביר את מה שמכונה סרטן שד תורשתי או משפחתי.
מוטציות גנטיות תורשתיות (גרמניה) לעומת נרכשות (סומטיות)כיצד מוטציות גנטיות תורשתיות מעלות את הסיכון לסרטן?
אנשים רבים תוהים כיצד בדיוק גן לא תקין או שילובי גנים עלולים להוביל לסרטן השד, ודיון קצר בביולוגיה מועיל בהבנת רבות מהשאלות, כגון מדוע לא כל מי שיש לו מוטציות אלו מפתח סרטן.
ה- DNA שלנו הוא תכנית או קוד המשמשים לייצור חלבונים. כאשר המפה או הקוד שגויים (כגון "האותיות" בגן מסוים), הם נותנים כיוונים שגויים לסינתזת חלבון. החלבון הלא תקין אינו מסוגל לבצע את עבודתו הרגילה. לא כל המוטציות הגנטיות מעלות את הסיכון לסרטן, ולמעשה, רובן לא. מוטציות בגנים האחראים לצמיחה וחלוקה של תאים, או "מוטציות הנהג" הם המניעים את הצמיחה של סרטן. ישנם שני סוגים עיקריים של גנים אשר כאשר הם מוטציה עלולים לגרום לצמיחה בלתי מבוקרת המכונה סרטן: אונקוגנים וגנים המדכאים את הגידול.
כמה מהגנים הקשורים לסיכון גבוה יותר לסרטן השד הם גנים מדכאי גידולים. גנים אלה מקודדים חלבונים המתפקדים לתיקון נזק ל- DNA בתאים (נזק מרעלים בסביבה או תהליכים מטבוליים נורמליים בתאים), משמשים לחיסול תאים שלא ניתנים לתיקון, או לווסת את הצמיחה בדרכים אחרות. הגנים BRCA1 ו- BRCA2 הם גנים מדכאי גידולים.
רבים מהגנים הללו הם רצסיביים אוטוזומליים, כלומר כל אדם יורש עותק אחד של הגן מכל אחד מההורים, ויש למוטט את שני העותקים כדי להגביר את הסיכון לסרטן. באופן פשטני, פירוש הדבר ששילוב של גורמים גנטיים וסביבתיים (מוטציה נרכשת בגן האחר) צריך לפעול יחד כדי לגרום להתפתחות סרטן. נוסף על כך, בדרך כלל, חייבות להתרחש מספר מוטציות כדי שתא יהפוך לתא סרטני.
מה המשמעות של נטייה גנטית לסרטןחדירת גנים
לא כל המוטציות הגנטיות או השינויים הגנטיים מגדילים את הסיכון לסרטן השד באותה המידה, וזה מושג חשוב לכל מי ששוקל בדיקות גנטיות, במיוחד מאחר שאנשים רבים שמעו על הסיכון הגבוה מאוד שמקנות מוטציות BRCA. חדירת גנים מוגדרת כשיעור האנשים עם מוטציה אשר יחוו את המצב (במקרה זה, יפתחו סרטן שד).
עבור כמה מוטציות, הסיכון לסרטן השד הוא גבוה מאוד. עבור אחרים, הסיכון עשוי להיות מוגבר בגורם 1.5 בלבד. חשוב להבין זאת כשמדברים על אפשרויות מניעה אפשריות.
אפיגנטיקה
מושג חשוב נוסף שחשוב להבנת גנטיקה וסרטן, אם כי מורכב מכדי לחקור בפירוט כאן, הוא זה של אפיגנטיקה. למדנו ששינויים ב- DNA שאינם כרוכים בשינויים בזוגות הבסיס (נוקליאוטידים) או ב"אותיות "המקודדות לחלבון, עשויים להיות חשובים לא פחות בהתפתחות סרטן. במילים אחרות, במקום שינויים מבניים בעמוד השדרה של ה- DNA, יכולים להיות שינויים מולקולריים שמשנים את אופן קריאת המסר או ביטויו.
מוטציות גנים שאינן BRCA
מוטציות גנים של BRCA הן החריגה הגנטית הידועה ביותר הקשורה לסרטן השד, אך היה ברור שישנן נשים הנטייה לסרטן השד על סמך ההיסטוריה המשפחתית שלהן, שנבדקות שליליות.
מחקר שנערך בשנת 2017 מצא כי מוטציות BRCA היוו רק 9% -29% מסרטן השד התורשתי. גם כאשר נעשתה בדיקה של 20 עד 40 מוטציות ידועות נוספות, לעומת זאת, רק 4% עד 11% מהנשים נבדקו חיוביות. במילים אחרות, 64% עד 86% מהנשים שנחשדו שסבלו מסרטן שד תורשתי נבדקו שליליות הן עבור מוטציות BRCA והן של 20 עד 40 אחרות.
סרטן שד משפחתי שאינו BRCA1 / BRCA2
הידע שלנו אודות מוטציות גנטיות המעלות את הסיכון לסרטן השד עדיין אינו שלם, אך כעת אנו יודעים שיש לפחות 72 מוטציות גנטיות הקשורות לסרטן השד התורשתי. מוטציות אלו (ואחרות שעדיין לא התגלו) נחשבות כאחראיות ל -70% -90% ממקרי סרטן השד התורשתיים שנבדקים שליליים למוטציות גנטיות של BRCA. ראשי התיבות BRCAX נוצרו כדי לתאר את המוטציות האחרות הללו, מה שמייצג לא- BRCA1 סרטן שד משפחתי הקשור ל- BRCA2.
72 מוטציות גנטיות הקשורות לסרטן שד תורשתיהחריגות הגנטיות שלהלן נבדלות בתדירותן, כמות הסיכון הנלווית, סוג סרטן השד שאליו הם קשורים וסוגי סרטן אחרים הקשורים למוטציות.
רוב סוגי סרטן השד הללו דומים במאפיינים (כגון סוג סרטן, מצב של קולטן אסטרוגן ומצב HER2) לסרטן השד הלא תורשתי או ספוראדי, אך ישנם יוצאים מן הכלל. לדוגמא, כמה מוטציות קשורות בצורה חזקה יותר לסרטן שד שלילי משולש, כולל מוטציות ב- BARD1, BRCA1, BRCA2, PALB2, וRAD51D.
שונות בתוך מוטציות
לא כל האנשים שיש להם את המוטציות הגנטיות הבאות זהים. באופן כללי, יכולות להיות מאות דרכים בהן מוטציה של הגנים הללו. במקרים מסוימים, הגן ייצר חלבונים המדכאים את צמיחת הגידול, אך החלבונים לא יתפקדו כמו החלבון הרגיל. עם מוטציות אחרות, ייתכן שהחלבון אינו מיוצר כלל.
BRCA (סקירה קצרה להשוואה)
מוטציות גנים BRCA 1 ומוטציות גנים BRCA2 קשורות שתיהן לסיכון מוגבר לפתח סרטן השד, כמו גם לכמה סוגי סרטן אחרים, אם כי השניים שונים זה מזה בסיכון זה.
בממוצע, 72 אחוז מהנשים שיש להן מוטציות BRCA1 ו -69 אחוז שעברו מוטציות של גנים של BRCA2 יפתחו סרטן שד עד גיל 80.
בנוסף, סרטן השד הקשור למוטציות אלו יכול להיות שונה. סרטן השד בקרב נשים הסובלות ממוטציות BRCA1 נוטה יותר להיות שלילי משולש. בסביבות 75 אחוז הם שליליים של קולטן אסטרוגן, והם גם נוטים פחות להיות HER2 חיוביים. הם נוטים יותר להיות בדרגת גידול גבוהה יותר. לעומת זאת, סרטן השד אצל נשים עם מוטציות BRCA2 דומים לסרטן אצל נשים שאינן נושאות מוטציה גנטית מסוג BRCA.
גן כספומט (ATM Serine / Threonine Kinase)
הגן של כספומט מקודד חלבונים המסייעים בבקרת קצב צמיחת התאים. הם גם מסייעים בתיקון תאים פגומים (תאים שנגרמו להם נזק ל- DNA מרעלים) על ידי הפעלת אנזימים המתקנים נזק זה.
אלו שיש להם שני עותקים של הגן המוטציה סובלים מתסמונת אוטוזומלית רצסיבית שכיחה המכונה אטקסיה-טלנגיאקטזיה. עם אטקסיה-טלאנגיאקטזיה, החלבונים הפגומים לא רק מגבירים את הסיכון לסרטן, אלא גורמים לתאים מסוימים במוח למות מוקדם מדי, וכתוצאה מכך להפרעה ניוונית מתקדמת.
אנשים שיש להם רק עותק מוטציה אחד של הגן (בערך אחוז אחד מהאוכלוסייה) הם בעלי סיכון של 20 עד 60 אחוז לכל החיים לפתח סרטן שד.
אנשים הסובלים ממוטציה זו נחשבים כנטויים לסרטן השד בגיל צעיר, כמו גם לפתח סרטן שד דו צדדי.
מומלץ לבצע בדיקת סרטן שד עם MRI בשד החל מגיל 40, ונשים עשויות לשקול כריתת שד מונעת. נראה כי אנשים עם גן כספומט מוטציה אחד נוטים גם לסרטן בלוטת התריס ולבלב והם רגישים יותר לקרינה.
PALB2
מוטציות בגן PALB2 הן גם גורם חשוב לסרטן שד תורשתי. הגן PALB2 מקודד חלבון שעובד בשילוב עם חלבון BRCA2 לתיקון DNA פגום בתאים. בסך הכל, הסיכון לכל החיים לסרטן השד עם מוטציה של PALB2 הוא עד 58 אחוז, אם כי זה יכול להשתנות לפי גיל. הסיכון הוא פי 8 עד 9 פעמים בממוצע לנשים מתחת לגיל 40, אך בסביבות 5 פעמים בממוצע לנשים מעל גיל 60.
בקרב הנושאים עותק אחד של הגן, 14 אחוזים יחלו בסרטן השד עד גיל 50 ו -35 אחוזים עד גיל 70 (פחות מאשר במוטציות BRCA).
אנשים הסובלים ממוטציה של PALB2 ומפתחים סרטן שד עשויים להיות בסיכון גבוה יותר למות מהמחלה.
לאנשים שירשו 2 עותקים של הגן המוטל PALB2 יש סוג של אנמיה של פאנקוני המאופיינת בספירות נמוכות מאוד של כדוריות דם אדומות, כדוריות דם לבנות וטסיות דם.
CHEK2
הגן CHEK2 מקודד חלבון שמופעל כאשר מתרחש נזק ל- DNA. זה גם מפעיל גנים אחרים המעורבים בתיקון תאים.
סיכוני החיים לנשאים של מוטציות קטועות של CHEK2 הם 20 אחוזים לאישה ללא קרובת משפחה מושפעת, 28 אחוזים לאישה עם קרוב משפחה מדרגה שנייה אחת, 34 אחוזים לאישה עם קרוב משפחה מדרגה ראשונה אחת, ו- 44 אחוזים אישה עם קרוב משפחה מדרגה ראשונה ושנייה שנפגעת.
עבור גברים ונשים כאחד, הגן מגביר גם את הסיכון לסרטן המעי הגס וללימפומה שאינה הודג'קין.
CDH1
מוטציות ב- CDH1 גורמות למצב המכונה תסמונת סרטן קיבה תורשתי.
לאנשים שירשו את הגן הזה יש סיכון לכל החיים עד 80 אחוזים לפתח סרטן קיבה, ועד 52 אחוזים לפתח סרטן שד באונות.
הגן מקודד חלבון (קאתרין אפיתל) המסייע לתאים להיצמד זה לזה (אחד ההבדלים בין תאים סרטניים לתאים נורמליים הוא שתאים סרטניים חסרים כימיקלי הידבקות אלה שגורמים להם להיצמד). סרטן אצל אנשים היורשים מוטציה זו נוטה יותר לגרור.
PTEN
מוטציות בגן PTEN הן אחת המוטציות הנפוצות יותר של מדכאי גידולים. הגן מקודד חלבונים המווסתים את צמיחת התאים, ומסייע גם לתאים להיצמד זה לזה.
נראה כי מוטציות בגן מגבירות את הסיכון לתאים סרטניים להתנתק מגידול ולהפוך גרורות. PTEN קשור לתסמונת הנקראת תסמונת הגידול PTEN hamartoma וכן לתסמונת Cowden.
לנשים הנושאות מוטציה של PTEN יש סיכון לכל החיים לפתח סרטן שד עד 85 אחוזים, וכן יש סיכון מוגבר לשינויים שפירים בשד כגון מחלת פיברוציסטית, אדנוזיס ופפילומטוזיס תוך-דרכי.
המוטציות קשורות גם לסיכון מוגבר לסרטן הרחם (ולשרירנים רחמיים שפירים), סרטן בלוטת התריס, סרטן המעי הגס, מלנומה וסרטן הערמונית.
תסמינים שאינם קשורים לסרטן כוללים גודל ראש גדול (מקרוצפליה) והנטייה ליצור גידולים שפירים המכונים המרטומות.
STK11
מוטציות ב- STK11 קשורות למצב גנטי המכונה תסמונת פוץ-ג'גהר. STK11 הוא גן מדכא גידולים המעורב בצמיחת תאים.
בנוסף לסיכון מוגבר לסרטן השד (עם סיכון לכל החיים עד 50 אחוז), התסמונת טומנת בחובה סיכון מוגבר לסרטן רבים, חלקם כוללים סרטן המעי הגס, סרטן הלבלב, סרטן הקיבה, סרטן השחלות, סרטן ריאות, סרטן הרחם, ועוד.
מצבים שאינם קשורים לסרטן הקשורים למוטציה כוללים פוליפים לא סרטניים במערכת העיכול ובמערכת השתן, נמשים בפנים ובפנים הפה ועוד. בדיקת סרטן השד מומלצת לעיתים קרובות לנשים החל משנות ה -20 לחייהן, ולעיתים קרובות עם בדיקת MRI עם או בלי ממוגרפיה.
TP53
הגן TP53 מקודד חלבונים שעוצרים את צמיחתם של תאים לא תקינים.
מוטציות אלו שכיחות ביותר בסרטן, עם נרכש מוטציות בגן p53 נמצאות בכ- 50 אחוז ממחלות הסרטן.
מוטציות תורשתיות שכיחות פחות וקשורות במצבים המכונים תסמונת Li-Fraumeni, או תסמונת Li-Fraumeni (שיש בה סיכון נמוך יותר לסרטן). רוב האנשים היורשים את המוטציה מפתחים סרטן עד גיל 60, ובנוסף לסרטן השד, נוטים לפתח סרטן עצם, סרטן יותרת הכליה, סרטן הלבלב, סרטן המעי הגס, סרטן כבד, גידולים במוח, לוקמיה ועוד. זה לא נדיר שאנשים עם המוטציה יפתחו יותר מסרטן ראשוני אחד.
מוטלים כי מוטציות תורשתיות בגן p53 מהוות כמאה אחוז מהמקרים של סרטן שד תורשתי. סרטן השד הקשור למוטציה לרוב חיובי ל- HER2 ובעל דרגת גידול גבוהה.
תסמונת לינץ '
תסמונת לינץ 'או סרטן המעי הגס התורשתי שאינו פוליפוזיס קשורה למוטציות בכמה גנים שונים, כולל PMS2, MLH1, MSH2, MSH6 ו- EPCAM.
במיוחד PMS2 נקשר בסיכון כפול לסרטן השד. הגן מתפקד כגן מדכא גידולים, המקודד לחלבון המתקן DNA שנפגע.
בנוסף לסרטן השד, מוטציות אלו נושאות סיכון גבוה לסרטן המעי הגס, השחלה, הרחם, הקיבה, הכבד, כיס המרה, המעי הדק, הכליה והמוח.
מוטציות אחרות
ישנן מספר מוטציות גנטיות אחרות הקשורות לסיכון מוגבר לחלות בסרטן השד, וצפוי כי יתגלו עוד בתקופה הקרובה. חלקם כוללים:
- BRIP1
- BARD1
- MRE11A
- NBN
- RAD50
- RAD51C
- SEC23B
- BLM
- MUTYH
סרטן השד ובדיקות גנטיות
נכון לעכשיו, קיימות בדיקות למוטציות גנים מסוג BRCA, כמו גם מוטציות ATM, CDH1, CHEK2, MRE11A, MSH6, NBN, PALB2, PMS2, PTEN, RAD50, RAD51C, SEC23B ו- TP53, כאשר אזור זה צפוי להתרחב. באופן דרמטי בעתיד הקרוב.
אולם לאחר שהמבחנים הללו זמינים מעלה שאלות רבות. לדוגמא, מי עלול לחלות בסרטן שד תורשתי ואת מי צריך לבדוק? מה עליכם לעשות אם תבדקו חיובי לאחד מהגנים הללו?
באופן אידיאלי, כל בדיקה צריכה להיעשות רק בהדרכה ובעזרת יועץ גנטי. יש לכך שתי סיבות.
האחת היא שזה יכול להיות הרסני ללמוד שאתה נושא מוטציה שעשויה להגביר את הסיכון שלך, וההדרכה של מישהו שמודע לניהול והקרנה מומלצים לא יסולא בפז.
כפי שצוין קודם, מוטציות מסוימות מקנות סיכון גבוה ואחרות סיכון נמוך בהרבה. מוטציות מסוימות עשויות להדאיג יותר בשלב מוקדם בחיים (נניח בשנות ה -20 לחייכם), בעוד שאחרים עשויים שלא לדרוש סינון מוקדם. יועץ גנטי יכול לעזור לך ללמוד על המומלץ כיום ביחס לבדיקת המוטציה הספציפית שלך תוך התחשבות בגורמי סיכון אחרים שיש לך.
הסיבה הנוספת לכך שייעוץ גנטי חשוב כל כך היא שעלול להיות לכם סיכון משמעותי לחלות בסרטן השד גם אם הבדיקות שלכם שליליות. יש עוד הרבה מה ללמוד, ויועץ גנטי יכול לעזור לך להסתכל על ההיסטוריה המשפחתית שלך כדי לראות אם אתה עלול לשאת בסיכון גבוה למרות בדיקות שליליות, ולתכנן את הסינון בהתאם.
בדיקות גנטיות לסרטן השדתמיכה בסרטן שד תורשתי
כמו שאנשים שאובחנו כחולי סרטן השד זקוקים לתמיכה, מי שנושא גנים המגבירים את הסיכון זקוק לתמיכה. למרבה המזל, ישנם ארגונים המתמקדים במיוחד בתמיכה באנשים במצב זה.
ארגון אחד, FORCE, שהוא ראשי תיבות של התמודדות עם הסיכון שלנו לחיזוק הסרטן, מציע קו קו, לוח הודעות ומידע למי שמתמודד עם סרטן תורשתי.
ארגונים אחרים וקהילות תמיכה עומדים לרשותם כדי לעזור לאנשים להתמודד עם ההחלטות הקשורות לאבחון של סרטן שד תורשתי.
המונח "מניע" נטבע על ידי FORCE כדי לתאר אנשים ששורדים מנטייה לסרטן השד. אם זה המצב שאתה מתמודד איתו, אתה לא לבד, ובאמצעות ההאשטאג #previvor אתה יכול למצוא רבים אחרים בטוויטר ובמדיה חברתית אחרים.
מילה מ- Wellwell
זה יכול להיות מכריע ללמוד על הרבה מוטציות גנטיות שונות המעלות את הסיכון לסרטן השד מעבר למוטציות BRCA, אך למוטציות "אחרות" אלה יש חשיבות משמעותית בידיעה שמוטציות BRCA מהוות מיעוט יחסי לסרטן השד המשפחתי. יחד עם זאת, המדע המתייחס לסרטן השד התורשתי עדיין בחיתוליו ויש הרבה מה ללמוד. אם אתה חושש שאולי יש לך מוטציה או שלמדת שאתה עושה זאת, כדאי ללמוד ככל שתוכל. ארגוני סרטן תורשתיים כמו FORCE יכולים לא רק לספק לך מידע נוסף אלא גם לעזור לך ליצור קשר עם אחרים העומדים בפני מסע עם שאלות ודאגות דומות.