תוֹכֶן
יש חוקרים הסבורים כי השערת מפל העמילואידים מסבירה בצורה הטובה ביותר את הגורם למחלת אלצהיימר.בעוד ששאלות רבות עדיין אינן נענות, השערת מפל העמילואידים מציעה כי הצטברות מוגזמת של פפטיד הנקרא עמילואיד-בטא היא האירוע המרכזי במחלת אלצהיימר: הצטברות זו גורמת לסדרת אירועים המביאה למוות של תאי מוח, ובסופו של דבר, מחלת אלצהיימר.
מהי עמילואיד-בטא?
עמילואיד-בטא, הנקרא גם בטא-עמילואיד, נוצר מחלבון גדול הנקרא חלבון מבשר עמילואיד (APP). החוקרים עדיין לא בדיוק יודעים את הפונקציה של APP, אך זה עשוי להשפיע על פעילותם של תאי המוח.
אנזימים מיוחדים (הנקראים secretase) חותכים חלבון זה באתרים ספציפיים, ואחד ממוצרי "המחשוף" הזה הוא פפטיד העמילואיד-בטא.
פפטידים עמילואידים-בטא אלה מתקבצים יחד למה שמכונה אוליגומרים, ועל פי השערת מפל העמילואידים, אוליגומרים אלו הם רעילים לתאי מוח, הגורמים לבעיות קוגניטיביות מוקדמות מאוד במחלת אלצהיימר.
מאוחר יותר, האוליגומרים הללו יוצרים את הלוחות האופייניים למחלת אלצהיימר, אך האוליגומרים הם - לעומת הלוחות - שהם הגורמים הרעילים בפועל.
הרס סינפסה
למעשה, מחקר שפורסם בכתב העת מַדָע בשנת 2013 נמצא עמילואיד-בטא מתחיל להרוס סינפסות לפני שהוא מתגבש לפלאקים שמובילים למוות של תאי עצב.
באמצעות עכברים מהונדסים גנטית, החוקרים זיהו חלבון חדש, שנקרא PirB בעכברים ו- LilrB2 בבני אדם, מושך אשכולות עמילואיד-בטא ומציב מפל של פעילויות ביוכימיות שגורמות להרס סינפסות.
העכברים ללא PirB היו עמידים בפני התמוטטות זיכרון ואובדן סינפסה הקשורים למחלת אלצהיימר.
אקטין וקופילין
בנוסף, המחקר איתר אנזים אחר, קופילין, והאינטראקציה שלו עם החלבון אקטין עשויה להיות המפתח להבנת ירידת הזיכרון במחלת האלצהיימר.
אקטין הוא חלבון אבן בניין החיוני לשמירה על המבנה הסינפטי. קופילין מפרק אקטין.
כאשר עמילואיד בטא נקשר עם PirB, פעילות הקופילין מתחזקת, וכתוצאה מכך הרס האקטין והידרדרות הסינפסות המובילות לאובדן זיכרון.
יעדי סמים
השערת העמילואיד-בטא סייעה לפיתוח תרופות למניעה וטיפול במחלת אלצהיימר. עם זאת, עד היום חברות התרופות לא זכו להצלחה רבה בה.
סולנזומב
בשנת 2016, אלי לילי הפסיקה את הניסויים בתרופת הסולנזומאב שלה לאלצהיימר, לאחר שחולים שנטלו אותה לא הראו שום סימני שיפור בהשוואה לאלו שנטלו פלצבו.
התרופה, שנועדה להפחית את הצטברות הפלאק העמילואידי במוח, נחקרה אצל 2,129 חולים שאובחנו כסובלים מדמנציה קלה עקב אלצהיימר השתתפו בניסוי EXPEDITION3 הרב-לאומי.
בעוד שמחקרים מצביעים על כך שסולנזומאב היה יעיל בפירוק רובדי עמילואיד-בטא, לתרופה לא הייתה השפעה על התפקוד הקוגניטיבי.
Verubecestat
בשנת 2017, מרק הפסיקה את הניסויים של תרופת האלצהיימר Verubecestat, מעכב אנזים 1 (BACE) מבשר לבדיקת עמילואיד.
במחקר שנערך על 1,958 חולים עם אבחנה קלינית של מחלת אלצהיימר קלה עד בינונית, נמצא כי התרופה מפחיתה את רמות הבטא-עמילואיד בנוזל מוחי-עמוד השדרה אך לא השפיעה על הזיכרון או על התפקוד הקוגניטיבי.
הניסוי הופסק מוקדם בגלל חוסר יעילות ותופעות לוואי, כולל פריחה, נפילות ופציעות, הפרעות שינה, מחשבות אובדניות, ירידה במשקל ושינוי צבעי השיער.
תיאוריות חלופיות
בעוד כמה שורות ראיות התומכות בהשערת מפל העמילואידים, ישנם גם מספר אתגרים. ראשית, עמילואיד בטא המצטברת בלוחות מתרחשת בהזדקנות רגילה כמו גם במחלת אלצהיימר.
עבור אחר, משקעים של חלבון אחר הנקרא טאו יוצרים סבכים המתואמים טוב יותר עם בעיות קוגניטיביות במחלת אלצהיימר מאשר פלאקים.
לבסוף, ישנן תיאוריות חלופיות אחרות, כגון השערת המפל המיטוכונדריאלי, שהוצעו כהסברים על הגורמים למחלת אלצהיימר.