תוֹכֶן
- איך ATO עובד?
- ATO עבור APL
- ATO + ATRA כטיפול אינדוקציה
- טיפולי איחוד
- טיפולי תחזוקה
- ATO לאתרי מחלות אחרים - מחקר ראשוני
תוצאות שימוש ב- ATO בטיפול בחולים שאובחנו לאחרונה עם APL בסיכון נמוך עד בינוני היו חיוביות מאוד. הצלחות אלו גם דרבנו מחקר מדעי שבדק את השימוש הפוטנציאלי ב- ATO בסרטן רבים שאינם APL, כולל ממאירות לא לוקמיה כמו סרטן המעי הגס הגרורתי וגידול במוח, גליובלסטומה multiforme.
ATO משולב לעיתים קרובות עם חומצה רטינואית כל טרנס (ATRA), סוכן רטינואיד המשמש לטיפול בלוקמיה פרומילוציטית חריפה. תרכובות רטינואידים יכולות לקשור קולטנים בתאים כך שיהיו להם פעולות חשובות במחזורי החיים התאיים. השילוב של ATRA פלוס ATO הוכח כמעלה על פני ATRA פלוס כימותרפיה בטיפול בחולים בסיכון סטנדרטי עם לוקמיה פרומילוציטית חריפה (APL).
איך ATO עובד?
מנגנון הפעולה של ATO אינו מובן לחלוטין.
במחקרי מעבדה של תאי לוקמיה פרומילוציטיים אנושיים, ATO גרם לשינויים במראה התאים וכן להפסקות ב- DNA ששניהם מעידים על תהליך המכונה אפופטוזיס, או מוות של תאים מתוכנת.
ATO גורם גם לפגיעה בחלבון ההיתוך שנגרם על ידי תאים פרומילוציטיים אלה, הנקראים Pro-Myelocytic Leukemia / Retinoic Acid Receptor-alpha (PML / RAR alpha). חלבוני היתוך הם חלבונים שנוצרו באמצעות חיבור של שני גנים או יותר שקודדו במקור לחלבונים נפרדים.
ATO עבור APL
ATO אושרה לשימוש בטיפול במקרים מסוימים של לוקמיה פרומילוציטית חריפה, או APL, כדלקמן:
- APL שאובחן לאחרונה בסיכון נמוך-בינוני, לפיו נעשה שימוש ב- ATO בשילוב עם חומצה כל-טרנס-רטינואית, או ATRA.
- APL חוזר / עקשן, אצל אנשים שהטיפולים הקודמים שלהם כללו רטינואיד וכימותרפיה, בנוכחות שינויים גנטיים מסוימים בתאי הסרטן - טרנסלוקציה של t (15; 17) ו / או נוכחות של לוקמיה פרו-מיאלוציטית / חומצה רטינואית גן קולטני אלפא (PML / RAR-alpha).
ספירת תאי הדם הלבנים (WBC) של האדם בעת הצגתו, או בזמן ההערכה והאבחון הראשונית של APL, משמשת לעתים קרובות ליצירת קבוצות סיכון אלו ל- APL, לפיהן משתמשים בקטגוריות הבאות:
- APL בסיכון נמוך או בינוני = ספירת WBC ראשונית ≤10,000 / microL;
- APL בסיכון גבוה = ספירת WBC ראשונית> 10,000 / מיקרו ליטר.
הבטיחות והיעילות של ATO בילדים עד גיל 17 לא הוקמו. אין נתונים זמינים לילדים מתחת לגיל 5, והנתונים מוגבלים בילדים גדולים יותר: בניתוח אחד, שבעה חולים מתחת לגיל 18 (טווח 5 עד 16 שנים) טופלו ב- ATO במינון המומלץ של 0.15 מ"ג / ק"ג ליום, וחמישה מטופלים השיגו תגובה מלאה.
שיעורי התגובה של תת-סוגים אחרים של AML ל- ATO לא נבדקו. מחקרים עם ATO נמשכים, ובעתיד יתכנו יישומים נוספים שונים עבור גורם זה לטיפול בסרטן.
ATO + ATRA כטיפול אינדוקציה
הטיפול ב- APL שונה מזה של סוגים אחרים של AML. השלב הראשון של הטיפול, המכונה אינדוקציה, נועד להביא לרמיסיה וכרוך באילוץ התאים הלא תקינים של APL, הפרומילוציטים, לגדול לתאים נורמליים יותר.
חומצה כל-טרנס-רטינואית, או ATRA, היא תרופה שאינה כימותרפית המשמשת לעיתים קרובות לאינדוקציה, מכיוון שהיא מאלצת את הפרומילוציטים הממאירים להתבגר לנויטרופילים. זוהי תרכובת שקשורה לוויטמין A. ATRA, לבדה, עם זאת, בדרך כלל אינה מספיקה כדי לבצע את העבודה של גרימת הפוגה - כלומר הפוגה עם ATRA, לבדה, נוטה להיות קצרת מועד, ונמשכת חודשים ספורים בלבד. .
לכן, ATRA משולב בדרך כלל עם גורמים אחרים כדי לגרום לרמיסיה אצל אנשים עם APL. ATRA בשילוב עם כימותרפיה על בסיס אנתרציקלין הוא הטיפול הסטנדרטי שיש לו את הניסיון הקליני הרחב ביותר ואת כמות הנתונים הגדולה ביותר.
עם זאת, יש לא מעט עניין בשימוש ב- ATO (כאשר ניתן) עם ATRA, במקום כימותרפיה רגילה המבוססת על אנתרציקלין. בתחילה זו נתפסה כאופציה לאנשים שלא יכלו לסבול כימותרפיה מבוססת אנתרציקלין. עם זאת, נתוני ניסויים קליניים עדכניים מצביעים על כך שהשילוב של ATRA + ATO עשוי לייצר תוצאות טובות, אם לא עדיפות על משטרים סטנדרטיים המשלבים ATRA עם כימותרפיה - בסוגי המטופלים הנכונים.
מרבית נתוני ATRA + ATO מגיעים ממחקרים בהם אנשים סבלו מ- APL בסיכון נמוך ו- APL בסיכון בינוני; יש פחות מידע זמין על האופן שבו ATRA + ATO עשוי להשוות לכימותרפיה של ATRA + בחולים עם APL בסיכון גבוה.
טיפולי איחוד
כמו בסוגים אחרים של AML, חולים עם APL ממשיכים לקבל טיפול נוסף, הרבה לאחר השלמת משטר האינדוקציה הראשוני שלהם, וטיפול מאוחר יותר זה ידוע כטיפול איחוד.
משטרי התרופות הספציפיים המשמשים תלויים בחלקם באילו טיפולים ניתנו כטיפול אינדוקציה. דוגמאות לטיפולי קונסולידציה:
- אנתרציקלין + ATRA לכמה מחזורים (ניתן להשתמש באנתרציקלינים שונים במחזורים שונים)
- אנתרציקלין + ציטראבין למשך שני מחזורים לפחות
- ATO למשך 2 מחזורים במשך כ 75 יום, ואז ATRA + אנתרציקלין למשך 2 מחזורים
- ATRA בתוספת ATO למספר מחזורים
טיפולי תחזוקה
עבור חלק מהמטופלים עם APL, איחוד יכול להיות בעקבות טיפול תחזוקה ב- ATRA למשך שנה לפחות. לפעמים ניתנים גם מינונים נמוכים של תרופות כימותרפיות 6-mercaptopurine (6-MP) ו- methotrexate.
ATO לאתרי מחלות אחרים - מחקר ראשוני
הצלחות עם ATO בטיפול ב- APL עוררו עניין מדעי בתפקידים פוטנציאליים ל- ATO בטיפול במחלות ממאירות אחרות.
במקרים רבים, המחקר הוא ראשוני מאוד, ולעיתים מוגבל ל"מבחנות וניסויים בבעלי חיים ", אולם העובדה ש- ATO נבדקת במגוון כה גדול של אתרי מחלות שונים ומסגרות היא, כשלעצמה, מדהימה.
מדגם מכיווני המחקר השונים הללו מופיע בהמשך.
גרורות ריאות מסרטן המעי הגס
טיפול בתאי T מאמצים הוא טיפול המשמש לסייע למערכת החיסון להילחם בסרטן ומחלות אחרות. תאי T נאספים מהמטופל ומגדלים אותם במעבדה כדי למקסם את הסיכויים לתגובה מוצלחת של מערכת החיסון, ואז מחזירים אותם למטופל להילחם בסרטן.
במחקר שנערך על בעלי חיים על ידי וואנג ועמיתיו שפורסם ב Oncotargetל- ATO בשילוב עם תאי T ציטוטוקסיים הייתה השפעה סינרגטית וזמן הישרדות ממושך במודל גרורות ריאות של סרטן המעי הגס. וואנג וחוקרים ציינו כי הצלחות בטיפול בתאי T מאמצים מיוחסות לרוב להפחתת תאי T רגולטוריים וכי ל- ATO עשויות להיות השפעות חיוביות על ידי דלדול תאים אלה.
גרורות ריאות מסרטן הכבד
לאור ההצלחה של ATO ב- APL, חוקרים תהו האם ל- ATO יש השפעה דומה בסרטן הכבד. הוכח כי עירוי של ATO מעכב את צמיחת הגידול בסרטן הכבד, על פי דיווח של Lu ועמיתיו.
בנוסף, דיווח על ATO כתרופה יעילה לטיפול בגרורות ריאות מסרטן כבד עם כאבי סרטן קשורים. Lu ועמיתיו ציינו כי מחקרים הראו כי ATO יכול לעכב את הפלישה והגרורות של תאי סרטן הכבד על ידי עיכוב חלבון הנקרא RhoC וכי RhoC ו"מולקולת בן הדוד "שלו, אזרין, עשויים להיות מעורבים בתפקוד האנטי-גידולי של ATO. .
לכן, הם כיוונו לחקור את מנגנון העיכוב של תאי סרטן כבד גרורתי על ידי ATO. הם השתמשו בדפוסי הביטוי של אזרין לפני ואחרי הטיפול ב- ATO כחלון התצפית שלהם, ומצאו כי טיפול ב- ATO יכול להפחית באופן משמעותי את ביטוי האזרין בסרטן הכבד.
Multiforme גליובלסטומה
Glioblastoma multiforme, או GBM, הוא גידול מוחי שצומח במהירות. זהו סוג הסרטן שגזל את חייו של טד קנדי וזה שאובחן הסנטור ג'ון מקיין בשנת 2017.
דיווח על טריוקסיד ארסן כי הוא מעכב את צמיחתם של מגוון רחב של גידולים מוצקים, כולל GBM במינון בטוח קליני (1-2 מיקרומטר), אך אינו מעכב אותו. יושימורה ועמיתיו ציינו כי ריכוז נמוך (2 מיקרומטר) של תחמוצת ארסן יכול לגרום לבידול של תאי GBM ועשוי גם לשפר את ההשפעה של טיפולים אחרים נגד סרטן כאשר משתמשים בשילוב במחקר העכבר שלהם, והתקווה היא שזה עשוי לייצג הזדמנויות חדשות. לטיפולים עתידיים של GBM.
אוסטאוסרקומה
אוסטאוסרקומה היא סרטן עצמות שכיח, ושיעורי הריפוי לא זזו הרבה במהלך 25 עד 30 השנים האחרונות.
תהליך הנקרא אוטופאגיה מתייחס לליזוזומים של התאים שלך שמבזים ומבטלים אגרגטים של חלבונים ואברונים פגומים, למעשה, מוציאים את האשפה, כדי לשמור על ציטופלזמה של התא נקייה.
אפנון אוטופאגי נחשב לאסטרטגיה טיפולית פוטנציאלית לאוסטאוסרקומה, והמחקר הקודם הצביע על כך ש- ATO מציג פעילות אנטי סרטנית משמעותית.
וו ועמיתיו הראו לאחרונה כי ATO הגביר את הפעילות האוטופגית בתאי אוסטאוסרקומה אנושית ניסיונית (קו התא MG-63). מעניין שחסימת האוטופאגיה (באמצעות תרופות או הנדסה גנטית) ירד מוות של תאים הנגרמים על ידי ATO, מה שמרמז כי ATO מפעיל מוות של תאים אוטופגיים בתאי MG-63.
וו ועמיתיו סיכמו, "ביחד, נתונים אלה מראים כי ATO גורם למוות של תאי אוסטאוסרקומה באמצעות גרימת אוטופגיה מוגזמת, המתווכת בדרך ROS-TFEB. המחקר הנוכחי מספק מנגנון חדש נגד גידולים של טיפול ב- ATO באוסטאוסרקומה. "
מילה מ- Wellwell
בשלושים השנים האחרונות APL הפכה ממחלה קטלנית למחלה הניתנת לריפוי. אסטרטגיות טיפול עם ATRA, כימותרפיה, ולאחרונה, ATO, נחשבות לאינסטרומנטליות בהתקדמות זו.
עם ההתקדמות הללו, יש עדיין "שטח לא מסודר". ניתן לשקול כאן בטיחות ויעילות ארוכים יותר של ATO, אם כי נתונים ארוכי טווח עם ATO + ATRA שדווחו עד כה היו חיוביים. תחום מעורער אחר עשוי להיות טיפולי התחזוקה המועדפים בעידן ATRA / ATO.
- לַחֲלוֹק
- לְהַעִיף
- אימייל
- טֶקסט