תוֹכֶן
מוטציות גנטיות PIK3CA הן שינויים גנטיים המצויים בחלק ממקרי סרטן השד (כמו גם סוגי סרטן אחרים) הנראים כמקדמים את צמיחת הגידולים. PIK3 (phosphoinositide 3-kinase), החלבון המיוצר על ידי גן זה, הוא חלק ממסלול איתות שנחקר רבות בתקווה לעצור את צמיחת סרטן השד הגרורתי. מוטציות גנטיות PIK3CA שכיחות בסרטן השד, המופיעות בכ 30-40% מהגידולים, ונמצאות לרוב בסרטן השד החיובי לקולטן אסטרוגן.נראה שהמוטציה חשובה בהתפתחות סרטן, התקדמות והתנגדות לטיפולים מסוימים, כולל טיפולים ממוקדי HER2 וכימותרפיה בקרב אנשים עם סרטן שד חיובי ל- HER2. בעוד שהמוטציה נחשבה כקשורה לפרוגנוזה גרועה יותר בעבר, היא עשויה להצביע על פרוגנוזה טובה יותר בסרטן השד החיובי לקולטן, לפחות בעשר השנים הראשונות שלאחר האבחנה.
בשנת 2019, התרופה Piqray (alpelisib) אושרה לנשים וגברים לאחר גיל המעבר עם סרטן שד גרורתי חיובי לקולטן, שנבדק חיובי למוטציה PIK3CA. כאשר נעשה שימוש במסגרת זו, השילוב של Piqray ו- Faslodex (פולווסטרנט) כמעט הכפיל את ההישרדות ללא התקדמות אצל אנשים שהתקדמו בטיפול הורמונלי.
מוטציות PIK3
הבנת השינויים הגנטיים (שינויים גנומיים) בתאים סרטניים לא רק עוזרת לחוקרים להבין טוב יותר כיצד סרטן יכול לצמוח ולהתפשט, אלא עשויה לספק יעדים לתרופות שיכולות לשלוט על צמיחת הגידולים.
תאים סרטניים מתעוררים כאשר סדרה של מוטציות או שינויים גנטיים אחרים בתא רגיל מובילים לתא שצומח ללא בקרה. לא כל המוטציות חשובות בסרטן.
מוטציות PIK3 נחשבות "מוטציות של הנהג, "בכך שהחלבונים המיוצרים על ידי השינוי הגנטי נהיגה צמיחת התא.
שינויים גנטיים בתאים סרטניים יכולים גם לסייע לתא להתחמק ממוות (אפופטוזיס), לשנות את חילוף החומרים שלו ולשפר את יכולתו להשתחרר ולנסוע לחלקים אחרים של הגוף (גרורות).
למי שמכיר כמה ממסלולי האיתות המעורבים בצמיחת סרטן, PIK3CA נמצא במסלול P13K / AKT / mTOR, מסלול שמעורב במספר תהליכים שונים בצמיחת תאים.
תאים סרטניים לעומת תאים רגילים
מצבים וסרטן הקשורים למוטציות PIK3CA
עם בדיקות גנטיות הזמינות כעת לחיפוש נְטִיָה קְדוּמָה לסרטן, מדברים על מוטציות גנטיות המניעות את צְמִיחָה של סרטן יכול להיות מאוד מבלבל. קל יותר להבין זאת על ידי פירוק המוטציות הללו לשתי קטגוריות:
- מוטציות גרמניות (תורשתיות): מוטציות בקו הנבט הן שינויים גנטיים הקיימים מעת ההתעברות (תורשתית) ונמצאים בכל תא בגוף. מוטציות אלו עשויות להעלות את הסיכון לסרטן אך בדרך כלל אינן מכוונות לטיפול בסרטן. מוטציות של BRCA הן דוגמה למוטציות של חיידקים. רוב המוטציות של קו הנבט (כמו אלה שבגנים של BRCA) מתרחשות בגנים מדכאי גידולים, גנים שמקודדים חלבונים שמתפקדים לתיקון דנ"א פגום (למשל מרעלים סביבתיים) או מסלקים תאים שלא ניתן לתקן כדי שהם יוכלו לא מתפתחים לתאים סרטניים.
- מוטציות סומטיות (נרכשות): מוטציות כמו מוטציות PIK3CA נחשבות למוטציות סומטיות ונרכשות בתהליך הפיכת תא לתא סרטני. הם נמצאים רק ברקמה או באיבר המושפע מסרטן ולא בתאי גוף אחרים. הם אינם נחשבים תורשתיים ולא ניתן להעבירם מאם או אב לילד. כאשר קיימות תרופות (טיפולים ממוקדים) המכוונות למוטציות אלה, מכונים המוטציות "מוטציות הניתנות למיקוד" (ניתן לטפל) או שינויים גנטיים.
בנוסף למילוי תפקיד בסרטן שד רבים, נצפו מוטציות PIK3CA בתריסר סוגי סרטן אחרים, במיוחד סרטן הרחם, סרטן שלפוחית השתן, סרטן המעי הגס וסרטן הראש והצוואר.
כאשר מוטציות PIK3CA סומטיות מתרחשות בהתפתחות מוקדמת (התפתחות עוברית) הן עלולות להוביל למספר הפרעות נדירות המאופיינות בצמיחת יתר של הרקמות. עיתוי המוטציה משפיע על סוג הפרעת הצמיחה; הפרעות שיכולות להיות קלות או חמורות ונעות בין אצבע מוגדלת לרגל מוגדלת להרחבה מאסיבית של כלי הדם הגדולים.
באופן מפתיע, שכיחות הסרטן בקרב אנשים הסובלים מהפרעות גדילת יתר אלה אינה מוגברת. מוטציות PIK3CA נצפו גם בכמה מצבי עור שפירים כמו קרטוזים סבוראיים.
מוטציות גנטיות תורשתיות (גרמניה) לעומת נרכשות (סומטיות)הִיסטוֹרִיָה
האנזים שמקודד על ידי הגן PIK3CA, phosphinoositide 3-kinase (P13K) התגלה לראשונה כמתמר אות בצמיחת תאים בשנת 1988, ונמצא לראשונה בסרטן מוצק בשנת 2004. מאז, היפראקטיביות של איתות P13K / AKT צוין כי מדובר בשינוי גנטי "נהג" נפוץ במספר סוגי סרטן.
בעוד שנחקרו מספר תרופות שונות המכוונות ל- P13K לטיפול בסרטן שד גרורתי, לא מזמן נמצא כי תרופה המכוונת ליחידת משנה ספציפית של אנזים זה (תת אלפא) הייתה יעילה בקרב אנשים עם גרורות. סרטן השד אך בעל רעילות סבירה.
התרופה Piqray (alpelisib) אושרה במאי 2019 לנשים וגברים לאחר גיל המעבר עם סרטן שד גרורתי שהתקדמה בטיפול האנדוקריני.
תפקידם של מוטציות PIK3CA בסרטן השד
בדיון על מוטציות PIK3CA בסרטן השד חשוב לציין כי מוטציה זו יכולה להתקיים יחד עם שינויים גנטיים אחרים (כגון HER2).
כמה מהדרכים שבהן מוטציות PIK3CA נחשבות כממלאות תפקיד בסרטן השד כוללות:
- התפתחות סרטן השדנראה כי מוטציות של PIK3CA ממלאות תפקיד חשוב באונקוגנזה, או מלכתחילה בתהליך התפתחות סרטן. זה נתמך על ידי העובדה שנראה שיש תדירות גבוהה של מוטציות PIK3CA בשלב 0 סרטן השד או DCIS (קרצינומה צינורית באתרו).
- התחמקות ממוות של תאיםנחשבים כי מוטציות PIK3CA קשורות ליכולתו של תאי סרטן השד להתחמק ממוות תאים מתוכנת (אפופטוזיס).
- יכולת התפשטות: מוטציות PIK3CA (החלבונים המיוצרים) עשויות לשפר את יכולתם של תאים סרטניים להשתחרר ולנדוד לאזורים אחרים (גרורות).
- עמידות לטיפול: מוטציות PIK3CA עשויות להיות קשורות להתנגדות לטיפולים הורמונליים בסרטן השד (עמידות אנדוקרינית), להתנגדות לטיפולים ממוקדים (ספציפית לטיפולי HER2), ולעמידות בפני כמה תרופות כימותרפיות.
שכיחות ונקודות חמות
מספר השכיחות של מוטציות PIK3CA בסרטן השד נאמד בכמה מחקרים. במחקר שנערך בשנת 2018, המוטציה התגלתה ב -34.1% עד 41.1% מהביופסיות ברקמות וב- 27.5 עד 43.3% מהביופסיות הנוזליות. אולם הסיכוי שגידול בשד בודד יישא מוטציה PIK3CA משתנה עם מצב הקולטן של הסרטן.
בערך 80% מהמוטציות מתרחשות בשלושה "נקודות חמות" בגן: H1047R, E545K ו- E542K.
מאפיינים בסרטן השד בשלב מוקדם
ישנם כמה מאפיינים הקשורים למוטציות PIK3CA בסרטן השד בשלב מוקדם, על פי סקירה שפורסמה בשנת 2018כתב העת לאונקולוגיה קלינית.
- סטטוס קולטנים: מוטציות PIK3CA נראות לעיתים קרובות יותר בגידולים שהם חיוביים לקולטן אסטרוגן (ER +) ופחות נפוץ בגידולים שהיו חיוביים ל- HER2 (HER +). במחקר זה, נמצאו מוטציות PIK3CA ב 37% מגידולי ER + / HER2, 22% מגידולי HER2 + ו- 18% מגידולי ER- / HER2.
- גיל באבחון: גילם של אנשים עם גידולים המחייבים מוטציה של PIK3CA הוא מעט יותר מבוגר (61 שנים לעומת 58.4 שנים).
- ציון גידול: גידולי שד המחייבים מוטציה של PIK3CA נוטים להיות פחות תוקפניים (בעלי דרגת גידול נמוכה יותר) מאלו ללא המוטציה.
- גודל הגידול: גידולים שיש להם מוטציות PIK3CA נוטים להיות מאובחנים בגודל קטן יותר מאלו ללא המוטציה.
- פּרוֹגנוֹזָהבעוד שאנשים הסובלים מסרטן השד שמאחסן מוטציות PIK3CA נמצאו עם שיעורי הישרדות טובים יותר ללא מחלות בשנים הראשונות של המעקב, במיוחד בחמש השנים הראשונות שלאחר האבחנה, זה לא היה נכון לגבי שיעור ההישרדות הכללי. במילים אחרות, נראה כי מוטציות של PIK3CA קשורות לפרוגנוזה טובה יותר בשלב מוקדם לאחר האבחנה (במיוחד בתחום הקינאז H1047R), אך לא נראה, לפחות לנתונים הקיימים כיום, להשפיע באופן משמעותי על הפרוגנוזה לטווח הארוך. עם סרטן השד. זה עשוי להיות קשור לתזמון ההישנות ועשוי להשתנות כעת לאחר שקיימות תרופות לטיפול באנשים עם סרטן שד גרורתי חיובי למוטציה של PIK3CA.
- תזמון ההישנות (מוקדם לעומת מאוחר): מוטציות PIK3CA שכיחות יותר בקרב אנשים הסובלים מסרטן שד חיובי לרצפטור לאסטרוגן, וכעת ידוע כי הישנות מאוחרת של סרטן השד (לפעמים אפילו כמה עשורים) שכיחה יותר במצב זה. עדויות עדכניות מצביעות על כך שסרטן השד החיובי להורמון הוא למעשה בעל סיכוי גבוה יותר לחזור (לחזור) חמש עד עשר שנים לאחר האבחון מאשר בחמש השנים הראשונות.אצל אנשים שיש להם גידולי שד המחייבים מוטציות של PIK3CA, הישרדות ללא הישנות טובה יותר מאשר אצל אלו ללא המוטציה בתקופה מהאבחון עד חמש שנים לאחר האבחון, ומעט טובה יותר בתקופה מחמש שנים לעשר שנים לאחר האבחון. הפרוגנוזה לאחר עשר שנים אינה מושפעת.
השפעת מוטציות PIK3CA על טיפולים בסרטן השד
מוטציות PIK3CA נקשרו לתגובה טובה יותר וענייה יותר לטיפולים בסרטן השד, בהתאם למצב הקולטן וסוג הטיפול בו נעשה שימוש.
HER2 סרטן שד חיובי
מחקר שנערך בשנת 2014 מצא כי סרטן השד חיובי ל- HER2 עם מוטציה PIK3CA (21.4% ממקרי הסרטן במחקר) נוטים פחות להשיג תגובה פתולוגית מלאה כאשר מטופלים בשילוב של כימותרפיה נאואדג'ובנטית (כימותרפיה שניתנה לפני הניתוח) בתוספת טיפולים ממוקדים HER2. הכימותרפיה הייתה שילוב של טקסאן כמו טקסול (פקליטקסל) ואנתרציקלין כמו אדריאמיצין (דוקסורוביצין).
זה היה נכון אפילו אצל אנשים שטופלו בשתי תרופות ממוקדות HER2, הן הרספטין (טרסטוזומאב) והן טייקרב (לפטיניב). עם זאת, הישרדות ללא מחלות והישרדות כוללת היו דומים גם אצל אלו עם המוטציה ובלעדיה.
מספר מחקרים שלאחר מכן מצאו תוצאות דומות, במיוחד אצל אנשים שסבלו מגידולים חיוביים ל- HER2 וגם לגידול קולטן אסטרוגן.
סרטן שד חיובי לקולטני אסטרוגן גרורתי
מחקר שנערך בשנת 2019 מצא כי אנשים הסובלים מסרטן שד גרורתי ב- ER + שעברו גידולים עם מוטציה PIK3CA בתחום H1047R היו רגישים יותר (הגיבו טוב יותר) לתרופה Afinitor (Everolimus). Afinitor היא תרופה המסווגת כמעכבת mTOR. .
טיפול זמין במיוחד למוטציה.
בדיקה
בדיקה למוטציה של PIK3CA יכולה להיעשות על דגימת רקמה (מביופסיה) או על דגימת דם (ביופסיה נוזלית). ביופסיה נוזלית פחות פולשנית, אך אם הבדיקה היא שלילית מומלץ לבצע ביופסיית רקמות לחפש את המוטציה.
יחד עם האישור של Piqray לאנשים עם סרטן שד גרורתי (MBC) עם מוטציות PIK3CA, אושרה בדיקת אבחון נלווית Therascreen. בנוסף לקביעה מי עשוי להגיב ל- Piqray, בדיקות עשויות לסייע בחיזוי הפרוגנוזה עם סרטן השד בשלב מוקדם ולחזות תגובה לטיפולים אחרים.
Piqray (Alpelisib) ל- MBC עם מוטציות PIK3CA
עד לאחרונה הוערכו תרופות לטיפול בסרטן שד גרורתי הממוקד ל- P13K. למרבה הצער, הרעילות של טיפולים אלה (שכוונו לכל יחידות המשנה של האנזים) הגבילה את התועלת.
התרופה Piqray (alpelisib) הייתה המעכבת הראשונה של P13K שאושרה לסרטן השד בשנת 2019. בניגוד לתרופות קודמות, Piqray מכוונת רק ליחידת המשנה α (מעכב ספציפי ליחידת P13Kα), יחידת המשנה היחידה שמופעלת בדרך כלל.
בניסוי קליני שלב 3 של שנת 2019 (SOLAR-1) שפורסם בכתב העת לרפואה של ניו אינגלנד, השילוב של Piqray ו- Faslodex (fulvestrant) כמעט הכפיל את שיעור ההישרדות ללא התקדמות של אנשים עם סרטן שד גרורתי חיובי למוטציות PIK3CA מ- 5.7 חודשים עד 11.0 חודשים.
Piqray מאושר כעת לנשים לאחר גיל המעבר וגברים עם סרטן שד גרורתי חיובי לאסטרוגן, אשר התקדמו בטיפול אנדוקריני (הורמונלי) כגון טמוקסיפן או מעכב ארומטאז. תופעות הלוואי השכיחות ביותר כוללות סוכר גבוה בדם (היפרגליקמיה), פריחה ושלשולים.
מילה מ- Wellwell
קביעת המוטציות הקיימות בגידול בשד המניעות צמיחה עשויה לסייע בחיזוי התנהגותם של סוגי סרטן אלו, התגובה הפוטנציאלית לטיפולים והאם אנשים זכאים לתרופה שנמצאה כמשפרת הישרדות ללא התקדמות בסרטן שד גרורתי. אמנם חלו התקדמות רבות בטיפול בסרטן השד בשלב מוקדם, אך סרטן השד הגרורתי נותר מאתגר לטיפול, עם שיעור הישרדות חציוני של שלוש שנים בלבד. לראות התקדמות בטיפול בסרטן בשלב מתקדם כמו זה מעודד ונחוץ אם יש לשפר את שיעורי ההישרדות.