תוֹכֶן
- הַגדָרָה
- דיוק לעומת אישית
- באיזו תדירות ניתן להשתמש בו?
- בדיקות אבחון
- יתרונות
- אתגרים
- שימושים ודוגמאות
- תופעות לוואי
עם הבנה נוספת של הגנום והאימונולוגיה האנושית, פותחו טיפולים חדשים רבים אשר נועדו למקד שינויים ומסלולים מולקולריים ספציפיים בצמיחת סרטן, או דרכים בהן סרטן למד להתחמק ממערכת החיסון. פרופיל גנים ורצף הדור הבא יכולים לעזור לרופאים למצוא קבוצות משנה של אנשים עם סוגי סרטן אלו שעשויים להגיב לטיפולים המכוונים ישירות לשינויים אלה.
כיום מאמינים כי ניתן לטפל בתרופות מדויקות בין 40 ל -50 אחוז מהסרטן.
להלן פירוט כיצד עובדת הרפואה המדויקת, הבדיקות הנדרשות, וכן כמה דוגמאות לתרופות המשמשות בדרך זו לסרטן.
הַגדָרָה
בעבר מחלות הסרטן חולקו בעיקר לפי סוג תאים, כאשר אולי שניים או שלושה סוגים ראשוניים של סרטן נוצרו באיבר מסוים כמו הריאות. כעת אנו יודעים שכל סרטן הוא ייחודי. אם ל- 200 איש בחדר היה סרטן ריאות, היו להם 200 סוגים ייחודיים של סרטן מבחינה מולקולרית. בניגוד לכימותרפיה, טיפול הפועל לסילוק כל תאים המתחלקים במהירות, רפואה מדויקת כוללת טיפולים חדשים המכוונים לאופן שבו סרטן גדל (טיפולים ממוקדים) או באופן בו הוא מתחמק ממערכת החיסון (תרופות אימונותרפיה).
המכון הלאומי לסרטן מגדיר רפואה מדויקת כצורת תרופה המשתמשת במידע על גנים, חלבונים וסביבתו של האדם כדי למנוע, לאבחן ולטפל במחלות.
בסרטן, רפואה מדויקת משתמשת במידע ספציפי אודות הגידול של האדם כדי לסייע באבחון, בתכנון הטיפול, לגלות עד כמה הטיפול עובד, או בקבלת תחזית. דוגמאות לרפואה מדויקת כוללות שימוש בטיפולים ממוקדים לטיפול בסוגים ספציפיים של תאים סרטניים, כמו תאי סרטן שד חיוביים ל- HER2, או שימוש בבדיקת סמן גידול בכדי לסייע באבחון סרטן.
פרמקוגנומיקה, בתורה, היא ענף הרפואה המותאמת אישית המתמקד במציאת תרופות לטיפול בשינויים גנטיים ספציפיים בגידול.
דיוק לעומת אישית
לעתים משתמשים במונחים רפואה מדויקת ובמונח רפואה מותאמת אישית מעט יותר ישנה. ההבדל הוא שבמונח הישן יותר נרמז כי טיפולים תוכננו במיוחד עבור כל אדם. לעומת זאת, ברפואה מדויקת, טיפולים מתמקדים בחריגות בגידולים המבוססים על גורמים גנטיים, הסביבה ואורח החיים.
באיזו תדירות ניתן להשתמש בו?
האם קיימות אפשרויות לרפואה מדויקת וכמה אנשים הם עשויים להשפיע על יכולות להשתנות בין סוגי סרטן שונים. לדוגמא, על פי האגודה הבינלאומית לחקר סרטן ריאות, לכ- 60 אחוז מהאנשים הסובלים מסרטן ריאות יש גידולים בעלי תכונות גנטיות שעשויים לקבל טיפולים בתרופות מדויקות. כידוע יותר, סביר להניח כי מספרים אלה יגדלו.
למרות שההתמקדות שלנו כאן היא בסרטן, ישנם תחומי רפואה אחרים בהם משתמשים גם ברפואה מדויקת. דוגמה פשוטה היא של בדיקת דם של אדם לפני עירוי דם.
בדיקות אבחון
לפני שניתן יהיה לטפל בגידול בטיפולים רפואיים מדויקים (פרמקוגנומיקה), יש להגדיר את המאפיינים המולקולריים של אותו גידול. בניגוד לבדיקות קונבנציונליות, כמו למשל להסתכל על תאים סרטניים במיקרוסקופ, יש לנתח גידולים ברמה המולקולרית.
פרופיל מולקולרי מחפש שינויים גנטיים בתאים סרטניים כגון מוטציה או סידור מחדש הפועל כחולשה הגדולה ביותר של סרטן. באופן ספציפי, פרופיל מסוג זה מחפש מוטציות או שינויים אחרים בגנים המקודדים לחלבונים המניעים את צמיחת הגידול או מאותתים על מסלולי גידול.
רצף הדור הבא מורכב יותר מפרופיל מולקולרי. הוא מחפש מגוון גדול של שינויים גנטיים העשויים להיות קשורים למגוון רחב של סרטן.
דיבורים על מוטציות בתאים סרטניים יכולים להיות מבלבלים מאוד מכיוון שיש שני סוגים שונים של מוטציות שנדונו:
- מוטציות נרכשות. אלה המוטציות שמתגלות עם פרופיל מולקולרי של גידולים. הם מתעוררים לאחר הלידה בתהליך הפיכת תא לתא סרטני. המוטציה קיימת רק בתא הסרטני ולא בכל תאי הגוף, והם "המטרה" לטיפולים הממוקדים הנדונים כאן.
- מוטציות תורשתיות (מוטציות על קו הנבט). אלה קיימים מלידה, ובמקרים מסוימים עלולים להעלות את הסיכון לחלות בסרטן. בעוד שמוטציות אלו נבדקות לרוב בכדי ללמוד אם לאדם יש נטייה לסרטן או אם זה קורה במשפחתו, הם אינם מטופלים באמצעות טיפולים ממוקדים.
עם זאת, אנו למדים שכמה מוטציות תורשתיות יכולות להשפיע על התנהגות הגידול. הטיפול בגידול על סמך מידע זה (כולל בדיקת מוטציות משפחתיות) נופל אפוא תחת הכותרת רפואה מדויקת.
מוטציות גנטיות תורשתיות (גרמניה) לעומת נרכשות (סומטיות)פרופיל מולקולרי ורצף הדור הבא מחפשים שינויים גנטיים בתאי הגידול שעשויים להגיב לטיפולים ממוקדים. עם זאת, צורה חדשה וחשובה נוספת של הטיפול היא אימונותרפיה, שהם תרופות הפועלות בצורה פשטנית על ידי הגברת המערכת החיסונית.
לדוגמא, עם סרטן ריאות יש כיום ארבע תרופות אימונותרפיה המאושרות למחלות מתקדמות. אנו יודעים, עם זאת, אלה לא עובדים עבור כולם.
יש אנשים שיש להם תגובה דרמטית מאוד לתרופות אימונותרפיה, בעוד שנראה שאחרים לא מגיבים או שהסרטן שלהם אפילו מחמיר.
בעוד שהמדע צעיר, החוקרים מחפשים דרכים לקבוע מי יגיב לתרופות אלו, וזה דבר שלא ניתן לקבוע במיקרוסקופ. נכון לעכשיו, ישנן שתי גישות לבדיקת היענות המטופל לטיפול באימונותרפיה, אך יש צורך במחקר נוסף:
- בדיקת PD-L1 יכול לפעמים לחזות מי יגיב לטיפול חיסוני, אך זה לא תמיד מדויק. אפילו אנשים עם רמות נמוכות של PD-L1 (חלבון המדכא את המערכת החיסונית) מגיבים לפעמים טוב מאוד.
- נטל מוטציה של גידול (TMB) הוערך לאחרונה כשיטה נוספת לחיזוי התגובה. TMB הוא מדד למספר המוטציות הקיימות בגידול, ואלה שיש להם TMB גבוה לעיתים קרובות מגיבים טוב יותר לתרופות החיסוניות. זה הגיוני, מכיוון שמערכת החיסון נועדה לתקוף חומר זר (כולל תאים סרטניים), ותאים שיש להם יותר מוטציות עשויים להראות חריגים יותר.
יתרונות
היתרון הבולט ביותר של רפואה מדויקת הוא בכך שהיא מאפשרת לרופא להתאים את הטיפול בסרטן על סמך מידע נוסף על תאים סרטניים.
זה גם מגדיל את הסיכוי שאדם יגיב לטיפול, וגם מקטין את הסיכוי שאדם יצטרך להתמודד עם תופעות הלוואי של טיפול שאינו עובד.
אחת הדוגמאות המתארות זאת היא השימוש במעכב eGFR הנקרא Tarceva (erlotinib). כאשר טיפול זה אושר לראשונה לסרטן ריאות, הוא נקבע לעיתים קרובות עם מנטאליות שמתאימה לכל אחד, כלומר הוא נקבע למקרים רבים ושונים. בשימוש בדרך זו, רק מספר קטן של אנשים (כ -15 אחוזים) הגיבו.
מאוחר יותר, פרופיל גנים אפשר לרופאים לקבוע אילו אנשים חלו בגידולים עם מוטציה eGFR ואילו אנשים לא. כאשר טרצ'בה ניתנה לאנשים עם המוטציה הספציפית, מספר גבוה בהרבה של אנשים הגיב (בערך 80 אחוז).
מאז, פותחו בדיקות ותרופות נוספות כך שניתן להשתמש בתרופה אחרת (Tagrisso) לטיפול באנשים עם סוג מסוים של מוטציה eGFR (T790M) שלא הייתה מגיבה לטרצ'בה. כמו כן, לאחרונה הוכח כי טגריסו היא תרופה חזקה יותר מ- Tarceva בגידולי סרטן ריאות הנושאים מוטציות eGFR. עם דורות חדשים יותר וטיפולים ספציפיים יותר, יותר מטופלים מגיבים בחיוב לטיפול פרטני.
אתגרים
רפואה מדויקת עדיין יכולה להיחשב בחיתוליה, ויש אתגרים רבים המלווים אותה.
זכאות. גם כאשר ניתן למצוא מוטציות בתאי הגידול (וסביר להניח שיש הרבה יותר לגלות), קיימות תרופות ממוקדות העוסקות רק בתת-קבוצה של שינויים אלה - או בתרופות שאושרו או כאלו הקיימות בניסויים קליניים. בנוסף, גם כאשר משתמשים בתרופות אלו לטיפול במוטציה ספציפית, הן לא תמיד עובדות.
לא כולם נבחנים.המדע משתנה במהירות כזו שרופאים רבים אינם מודעים לכל אפשרויות הבדיקה הקיימות, כגון רצף הדור הבא. ללא בדיקה, אנשים רבים אינם מודעים לכך שיש להם אפשרויות. זו אחת הסיבות מדוע חשוב כל כך ללמוד על הסרטן שלך ולהיות סנגור משלך.
הִתנַגְדוּת. עם טיפולים ממוקדים רבים, ההתנגדות מתפתחת בזמן. תאים סרטניים מגלים דרך לגדול ולהתחלק כדי לעקוף למעשה עיכוב על ידי תרופה ממוקדת.
שליטה לא אומרת ריפוי. טיפולים ממוקדים ביותר יכולים לשלוט בגידול לתקופה מסוימת עד להתפתחות עמידות - הם אינם מרפאים סרטן. סרטן יכול לחזור או להתקדם לאחר הפסקת הטיפול. אולם במקרים מסוימים היתרונות של חלק מהתרופות החיסוניות עשויים להימשך לאחר הפסקת התרופה, ובמקרים מסוימים לא שכיחים עשויים לרפא סרטן (המכונה תגובה עמידה).
היעדר השתתפות בניסויים קליניים.צריך לבדוק טיפולים לפני שהם מאושרים לכולם, ומעט מדי אנשים שמתאימים לניסוי קליני נרשמים. קבוצות מיעוטים מיוצגות פחות מדי בניסויים קליניים, כך שהתוצאות אינן משקפות בהכרח את ביצועי התרופה בקבוצה מגוונת של אנשים.
עֲלוּת. חלק מפוליסות ביטוח הבריאות אינן מכסות את בדיקות פרופיל הגנים כולן או חלקן. חלקן מכסות בדיקות למוטציות בודדות בלבד, ולא מסך מקיף יותר כמו בדיקות על ידי Foundation Foundation (חברה המבצעת בדיקות גנומיות). בדיקות אלו יכולות להיות יקרות במיוחד עבור אלה שחייבים לשלם מכיסם.
פְּרָטִיוּת. על מנת להתקדם ברפואה מדויקת, יש צורך בנתונים ממספר רב של אנשים. זה יכול להיות מאתגר מכיוון שיותר אנשים חוששים מאובדן הפרטיות שעלול להתרחש בבדיקות גנטיות.
תִזמוּן. יש אנשים שעשויים להיות זכאים לטיפולים אלה חולים מאוד בזמן האבחנה, וייתכן שאין להם את הזמן הדרוש לביצוע הבדיקות, להמתין לתוצאות ולקבלת התרופות.
שימושים ודוגמאות
ניתן להגדיר סרטן שד בקטגוריות על סמך סוגי התאים הנראים במיקרוסקופ, כמו קרצינומה צינורית המתעוררת בתאים שמרפדים את צינורות השד, וקרצינומה אונתית המתעוררת בתאי אונות השד.
באופן מסורתי טופלו בסרטן השד כאילו מדובר בסוג אחד של מחלה, עם ניתוח, כימותרפיה ו / או הקרנות. הרפואה המדויקת כוללת כעת בדיקת המאפיינים המולקולריים של גידולים.
לדוגמא, חלק מסרטן השד הוא חיובי לקולטן אסטרוגן, בעוד שאחרים עשויים להיות חיוביים ל- HER2 / neu. עם סרטן שד חיובי ל- HER2, בתאי הגידול יש מספר מוגבר (הגברה) של גני HER2. גנים HER2 אלה מקודדים לחלבונים שפועלים כקולטנים על פני השטח של כמה תאי סרטן השד. גורמי גדילה בגוף נקשרים לקולטנים אלה כדי לגרום לצמיחת הסרטן. טיפולים ממוקדים ב- HER2, כמו הרספטין ופרג'טה מכוונים לחלבונים אלה כך שגורמי גדילה אינם יכולים להיקשר ולגרום לצמיחת הסרטן.
סרטן ריאות עשוי להתפרק לפי סוג התאים במיקרוסקופ, כגון סרטן ריאות של תאים לא קטנים וסרטן ריאות של תאים קטנים. כעת, ישנם שינויים שניתן לזהות בפרופיל הגן שניתן לטפל בהם ברפואה מדויקת, כולל מוטציות eGFR, סידורים מחדש של ALK, סידור מחדש של ROS1, מוטציות של BRAF ועוד.
עם סרטן ריאות חיובי ב- EGFR ישנן מספר תרופות שאושרו. ההתנגדות מתפתחת אצל רוב האנשים בזמן (עקב מוטציות נרכשות), אך שינוי בתרופה אחרת בקטגוריה זו (למשל, דור שני או שלישי) עשוי להיות יעיל. לדוגמא, אנשים מסוימים הופכים עמידים בפני טרסבה (ארלוטיניב) כאשר מתפתחת מוטציה T790M, ואז עשויים להגיב לתרופה טגריסו (אוסימרטיניב).
התקווה היא שעם הזמן, על ידי שימוש בטיפולים ממוקדים כמו אלה ומעבר לתרופה מהדור הבא עם התפתחות עמידות, יוכלו הרופאים להתייחס לחלק ממחלות הסרטן כמחלות כרוניות הדורשות טיפול אך ניתן לשלוט בהן.
מרבית התרופות הנמצאות תחת רפואה מדויקת פועלות בעיקר על סוג אחד של סרטן, אך ישנן כאלה שעשויות לעבוד על פני סרטן. התרופה הראשונה שהוכחה כיעילה בדרך זו הייתה תרופת החיסון קיטרודה (פמברוליזומאב) הפועלת בכמה סוגים של סרטן.
התרופה Vitrakvi (larotrectinib) אושרה כטיפול ממוקד ראשון שעבד על פני סרטן. זה מכוון לשינוי מולקולרי ספציפי, הנקרא גן היתוך של הקולטן הנוירוטרופי טירוזין קינאז (NRTK), והיה יעיל ב -17 סוגים שונים של סרטן מתקדם בניסויים קליניים.
Vitrakvi לסוגים שונים של סרטןתופעות לוואי
תופעות הלוואי של טיפולים רפואיים מדויקים משתנות בהתאם לטיפול, אך לעיתים, הן קלות יותר משמעותית מתרופות כימותרפיות.
כאמור, כימותרפיה תוקפת את כל התאים המתחלקים במהירות, כולל זקיקי שיער, תאים במערכת העיכול ותאים במח העצם - זה גורם לתופעות הלוואי הידועות. מאחר וטיפולים ממוקדים פועלים על ידי מיקוד במסלולים ספציפיים בצמיחת תאים סרטניים, ותרופות אימונותרפיה פועלות לשיפור יכולתה של מערכת החיסון להילחם בסרטן באופן פשטני, לעיתים קרובות יש להם פחות תופעות לוואי. דוגמה לכך היא התרופה Tarceva, המשמשת לסרטן ריאות חיובי ל- eGFR. זה בדרך כלל נסבל היטב למעט פריחה ושלשולים דמויי אקנה.
אנו יודעים שכל סרטן הוא ייחודי, ורפואה מדויקת מנצלת את הטיפול במאפיינים הייחודיים הללו. מרבית האתגרים נוגעים לחדשנות המדע, אך עם מידע נוסף ומחקר, הוא מקווה להחליף את הגישה המתאימה לכל סוגי סרטן רבים.
כיצד בדיקות גנומיות יכולות לשפר את הטיפול בסרטן