מהי אנגיוגנזה בסרטן?

תוֹכֶן

• הגדרה ויסודות
• תפקיד האנגיוגנזה בצמיחת סרטן
• תהליך האנגיוגנזה
• ויסות אנגיוגנזה
• סוגי אנגיוגנזה
• אנגיוגנזה וטיפול בסרטן
• מעכבי אנגיוגנזה
• דיאטה אנטי-אנגיוגנית

אנגיוגנזה מוגדרת כיצירת כלי דם חדשים התומכים בצמיחת הרקמות. זה הכרחי בהתפתחות של תינוק, ו"טוב "במסגרת תיקון רקמות, אבל רע במצב של סרטן. אנגיוגנזה היא, למעשה, סימן היכר לסרטן, הכרחי הן לצמיחה (התקדמות) והן להתפשטות (גרורות) של סרטן. לפני שגידול יכול לצמוח לגודל של כמה מילימטרים ספורים, יש צורך בכלי דם חדשים בכדי להבטיח אספקה ​​מספקת של חמצן וחומרים מזינים לתאים. מכיוון שגידולים אינם יכולים לצמוח בהיעדר אנגיוגנזה, משתמשים כיום בתרופות המכונות אנגיוגנזה עם מספר סוגים של סרטן.

אנגיוגנזה כוללת הנבטה או פיצול של כלי דם חדשים מכלי הדם שהם כבר נוכח (כלי דם קיים), בניגוד למונח וסקולוגנזה שמשמעותו "מקור" של כלי דם חדשים. בשל חשיבותו, אנגיוגנזה מוסדרת בקפידה על ידי שני החומרים המעוררים ומעכבים את התהליך.

הגדרה ויסודות

המונח אנגיוגנזה נגזר ממילות השורש אנגיו, שמשמעותן דם ומקור, שמשמעותן היווצרות. המונח לימפנגיוגנזה מתייחס להיווצרות כלי דם חדשים וכלי לימפה.

הִיסטוֹרִיָה

הרעיון של אנגיוגנזה הוערך לראשונה לפני כמה מאות שנים, אך התלות של גידול הגידול באנגיוגנזה לא הובנה היטב בתחילת שנות השבעים, כאשר יהודה פולקמן חשד שמניעת היווצרות כלי דם חדשים בסרטן קטן יכולה למנוע את צמיחתם. התרופה הראשונה שמעכבת אנגיוגנזה אושרה בשנת 2004.

טוב לעומת אנגיוגנזה רעה (רגיל לעומת חריג)

אנגיוגנזה יכולה להיות תהליך גוף תקין ובריא כאשר יש צורך בכלי דם חדשים. זה קורה כחלק מהצמיחה אצל ילדים, כאשר רירית הרחם נשפכת מדי חודש אצל נשים במחזור החודשי, וכאשר נדרשים כלי דם חדשים בתהליך ריפוי הפצע. החוקרים למעשה מחפשים דרכים לעשות זאת לְהַגבִּיר אנגיוגנזה במצב של נזק לרקמות, כמו לאחר התקף לב.

אולם כמו בתהליכים רבים בגוף, יש איזון עדין. עם סרטן, היווצרות זו של כלי דם חדשים (אנגיוגנזה) היא המאפשרת לגידול לצמוח.

פירושו של אנגיוגנזה הוא למעשה אותו דבר כמו ניאו-וסקולריזציה, אם כי neovascularization מתייחס לכל סוג של כלי דם (עורק, וריד, נימים, כלי לימפה).

אנגיוגנזה לעומת וסקולוגנזה

ישנם מספר מונחים המתארים את צמיחת כלי הדם עם כמה הבדלים חשובים. אנגיוגנזה מתייחסת לשימוש ב היה קיים מראש כלי דם. לעומת זאת, ווסקולוגנזה מתייחסת ל דה נובו (מקורי) היווצרות כלי דם בעובר. כלי דם דה נובו אלה נובעים מתאים לא בשלים המכונים אנגיובלסטים המבדילים (הופכים בוגרים יותר) לתאי אנדותל. (עם זאת, ישנם מחקרים המצביעים על כך שסקולוגנזה יכולה לשחק תפקיד בחלק ממקרי הסרטן).

תפקיד האנגיוגנזה בצמיחת סרטן

אנגיוגנזה מעניינת סרטן מכיוון שסרטן מחייב היווצרות כלי דם חדשים כדי לגדול ולגרור. כדי שסרטן יגדל להיות גדול יותר ממילימטר אחד (1 מ"מ), אנגיוגנזה צריכה להתרחש. סרטן עושה זאת על ידי הפרשת חומרים המעוררים אנגיוגנזה, ומכאן, גדילת סרטן.

תפקיד בגרורות (התפשטות)

בנוסף להיותו תהליך הדרוש לצמיחת סרטן ולפלוש לרקמות שכנות, אנגיוגנזה נחוצה בכדי להתרחש גרורות. על מנת שתאים סרטניים יוכלו לנסוע ולהקים בית חדש איפשהו מעבר למוצאם, תאים אלה צריכים להכניס כלי דם חדשים כדי לתמוך בצמיחתם במקומות החדשים שלהם.

תהליך האנגיוגנזה

תהליך האנגיוגנזה כולל מספר שלבים הכוללים תאי אנדותל (התאים המצפים את כלי הדם). אלו כוללים:

• ייזום: יש להפעיל את תהליך האנגיוגנזה על ידי אות כלשהו (לפני כן חושבים שכלי הדם חייבים להתרחב ולהיות חדירים יותר)
• נביטה וצמיחה (ריבוי)
• הֲגִירָה
• היווצרות צינור
• בידול (התבגרות)

סרטן מגייס גם תאים המכונים פריציטים החשובים במתן תמיכה לכלי הדם החדשים.

התהליך כולו מווסת בקפידה על ידי חלבונים שיכולים להטות את האיזון בכל דרך שהיא. או מפעיל או מעכב אנגיוגנזה. בכל אחד מהשלבים הללו, למיקרו-סביבת הגידול, או לרקמה הרגילה המקיפה גידול, תפקיד מכריע.

מתי זה קורה

בדרך כלל, ניתן לחשוב על אנגיוגנזה כ"מכובה ". כאשר יש צורך בכלי דם חדשים לצורך תיקון פצעים או לאחר הווסת, התהליך עשוי להיות "מופעל" שוב, אך בדרך כלל למשך מאוד פרק זמן קצר. גם כאשר אנגיוגנזה "מופעלת", לעומת זאת, היא מוסדרת בקפידה על ידי אותות בסביבה הסובבת.

חושבים שמחסור בחמצן (היפוקסיה) בגידול ממריץ אנגיוגנזה. זה קורה כאשר שטח הפנים לנפח של גידול נמוך מדי מכדי שדיפוזיה בלבד "תאכיל" גידול. בתגובה להיפוקסיה, תאים סרטניים מעבירים מסרים או "אותות" לכלי הדם הנמצאים בקרבת מקום המגרים את כלי הדם לגדל הרחבות חדשות שיספקו את הגידול.

זו דוגמה לחשיבות של מיקרו-סביבת הגידול, שכן תאים סרטניים למעשה "מגייסים" תאים נורמליים בסביבתם כדי לסייע בצמיחתם.

(הפרטים של איתות זה הם מחוץ לתחום מאמר זה, אך ההערכה היא כי היפוקסיה בתאים הסרטניים גורמת לייצור גורם המושרה על ידי היפוקסיה. גורם זה, בתורו, מגביר את הביטוי של גנים (מוביל לייצור חלבונים המקודדים. כי על ידי הגנים), שמובילים לאנגיוגנזה. אחד הגנים הללו הוא VEGF.)

איך זה קורה

בתגובה להיפוקסיה, תאים סרטניים יכולים להפריש אותות בעצמם או להשפיע על תאים אחרים להפרשת אותות. דוגמא לאחד מהשליחים הללו הוא VEGF או גורם גדילה של כלי הדם האנדותל. VEGF, בתורו, נקשר לקולטני VEGF בתאי האנדותל הרגילים (התאים שמצפים את כלי הדם) מאותתים עליהם לגדול (ומגדילים את הישרדותם). עם זאת, עם סרטן, אנגיוגנזה דורשת גם גורמים מפעילים וגם עיכוב של גורמים מעכבים.

ויסות אנגיוגנזה

השתמשנו בדוגמה של VEGF לעיל, אך ישנם למעשה עשרות חלבונים המפעילים ומעכבים אנגיוגנזה. בעוד שפעילות מוגברת של גורמים מפעילים חשובה, ההערכה היא כי הפעלה לבדה אינה מספיקה כדי שאנגיוגנזה תתרחש בסרטן. גורמים המעכבים את צמיחת כלי הדם צריכים גם הם להראות פחות פעילות ממה שהם היו עושים.

הפעלה והפעלת גורמים

ישנם מספר חלבונים שונים שיכולים לעורר (להפעיל אנגיוגנזה) במסלולי איתות שונים. חלקם כוללים

• גורם גדילה אנדותל של כלי הדם (VEGF): VEGF מתבטא בכ- 50% מסרטן.
• גורם גדילה הנגזר מהטסיות (PDGF)
• גורם גידול בסיסי לפיברובלסטים (bFGF)
• גורם צמיחה משנה
• גורם נמק בגידול (TNF)
• גורם גדילה אפידרמיס
• גורם גדילה של הפטוציטים
• גורם מגרה של מושבת גרנולוציטים
• גורם גדילה שליה
• אינטרלוקין -8
• חומרים אחרים כולל ציטוקינים אחרים, אנזימים המפרקים את כלי הדם ועוד

גורמים מפעילים עובדים לעיתים קרובות יחד בצמיחת הגידול. לדוגמא, תאי האנדותל המופעלים על ידי VEGF עשויים להפריש גורם גדילה הנגזר מהטסיות. PDGF, בתורו, נקשר לקולטנים שבפרוציטים (התאים התומכים שצוינו לעיל). כריכה זו גורמת לפריקיטים להפריש יותר VEGF, ומכאן לשפר את התהליך.

מעכבים ומעכבים אנגיוגניים

ישנם גם מספר חומרים הממלאים תפקיד מעכב כדי לעצור או למנוע אנגיוגנזה. חלקם כוללים:

• אנגיוסטטין
• אנדוסטטין
• אינטרפרון
• גורם טסיות 4
• חלבון טרומבוספונדין -1 (נראה כי חלבון זה מעכב את צמיחתם ונדידתם של תאי האנדותל ומפעיל אנזימים הגורמים למוות של תאים)
• פרולקטין
• אינטרלוקין -12

כאמור, אנגיוגנזה בסרטן מחייבת הפעלה וגם עיכוב מופחת של גורמי אנגיוגנזה. דוגמה לאופן שבו זה קורה היא בנוכחות מוטציות TP53 (מוטציות שנמצאות בכמחצית ממחלות הסרטן). הגן p53 מקודד חלבון (חלבון גידול 53) המגן מפני התפתחות סרטן. כאשר החלבון אינו תקין (מיוצר על ידי גן מוטציה), אחת ההשפעות היא שיש ירידה בייצור של תרומבוספונדין -1, גורם מעכב.

ויסות אנגיוגנזה וגרורות

הוויסות (איזון הגורמים המפעילים והמעכבים) של אנגיוגנזה יכול לעזור להסביר מדוע הסיכוי לסרטן להתפשט לרקמות מסוימות (כמו עצמות, כבד או ריאות) יותר מאחרים. רקמות מסוימות מייצרות גורמים מעכבים יותר מאחרות.

סוגי אנגיוגנזה

ישנם שני סוגים עיקריים של אנגיוגנזה (ישנם גם סוגים פחות נפוצים שלא נדונו כאן):

• הנבטת אנגיוגנזה: הנבטת אנגיוגנזה היא הצורה המובנת ביותר של אנגיוגנזה ומתארת ​​כיצד כלי דם חדשים בעצם נובטים מכלי הדם הקיימים, בדומה לצמיחת ענפי עצים כגודל העץ.
• פיצול אנגיוגנזה: נקרא גם אנגיוגנזה פולשנית, אנגיוגנזה מפוצלת תוארה לראשונה בשנת 1986

חשוב לציין שכאשר אנגיוגנזה מופעלת על ידי היפוקסיה (כמו בסרטן), כלי הדם המופקים אינם "נורמליים" אלא חריגים מבנית כך שהם מופצים בצורה לא אחידה בגידול, וגם אז, זרימת הדם יכולה להיות להיות לא אחיד ולא עקבי.

אנגיוגנזה וטיפול בסרטן

טיפול באנגיוגנזה יכול לשחק תפקיד בטיפול באמצעות מעכבי אנגיוגנזה, אך חשוב לציין כי אנגיוגנזה יכולה להשפיע גם על טיפולים אחרים. לדוגמא, יצירת כלי דם חדשים (מכיוון שהם שונים מכלי הדם הרגילים) עלולה להפריע ליכולתם של תרופות כימותרפיות להגיע לגידול.

מעכבי אנגיוגנזה

מעכבי אנגיוגנזה (תרופות נגד אנגיוגנזה) הן תרופות החוסמות את יכולתם של גידולים ליצור כלי דם חדשים, ומכאן, לגדול ולהתפשט. תרופות אלו יכולות להפריע לתהליך האנגיוגנזה בכמה נקודות שונות. חלק מהתרופות הללו מעכבות אנגיוגנזה על ידי קשירה ישירות ל- VEGF (גורם גדילה של כלי הדם האנדותל), כך שהוא כבר לא יכול לשלוח את האותות המגרים את התהליך. תרופות אחרות פועלות במקומות שונים בתהליך. מכיוון שהם מכוונים באופן ספציפי למסלולים המעורבים בצמיחת סרטן, הם מכונים טיפולים ממוקדים.

שלא כמו תרופות רבות לסרטן, תרופות אלה יכולות לפעמים לעבוד על פני סוגי סרטן שונים. בנוסף, עשוי להיות פחות חשש מפני התפתחות עמידות כפי שקורה בכל כך הרבה טיפולים הקיימים כיום. עם זאת, תאים נורמליים ליד גידול (המיקרו-סביבה הגידולית) עשויים להפריע להשפעתם על ידי ייצור חלבונים המאפשרים להמשיך באנגיוגנזה, וחושבים כי הפרעה זו עשויה להיות אחראית לפחות חלקית ליעילות הנמוכה יותר של התרופות בבני אדם בהשוואה ל מה שנראה במעבדה.

חלק מהתרופות והסרטן הזמינים כיום, ולעתים הם משמשים כוללים:

• תומך או סוג (everolimus): סרטן שד גרורתי, גידולים נוירואנדוקריניים (של הלבלב או PNET), סרטן כליה, אסטרוציטומה של תאי ענק תת-דלקתיים (גידול שפיר במוח)
• אווסטין (bevacizumab): סרטן ריאות, סרטן כליה וסרטן המעי הגס.
• קפרלסה (ונדטניב): סרטן בלוטת התריס (מדולריה)
• Cometriq (cabozantinib): סרטן הכליה, סרטן בלוטת התריס מדולרי
• סירמזה (ramucirumab): סרטן הקיבה, סרטן המעי הגס, סרטן הריאות
• אינליטה (axitinib): סרטן הכליה
• לנבימה (lenvatinib mesylate)
• Nexavar (sorafenib): סרטן הכליה, סרטן הכבד, סרטן בלוטת התריס
• Revlimid (lenalidomide): מיאלומה נפוצה, לימפומה של תאי מעטפת
• Stivarga (regorafenib): גידולי סטרומה במערכת העיכול, סרטן המעי הגס
• Sutent (sunitinib): סרטן הכליה, גידולים נוירואנדוקריניים בלבלב, גידולים סטרומה במערכת העיכול
• סינוביר או תלומיד (תלידומיד): מיאלומה נפוצה
• Votrient (pazopanib): סרקומה של רקמות רכות, סרטן כליה
• Zaltrap (ziv-afibercept): סרטן המעי הגס

אנגיוגנזה בשילוב עם טיפולים אחרים בסרטן

מעכבי אנגיוגנזה הם בדרך כלל יעילים ביותר בשילוב עם טיפולים אחרים כגון כימותרפיה. הסיבה לכך נעשית קלה יותר להבנה על ידי התבוננות במנגנון שבו פועלים מעכבי אנגיוגנזה. מעכבי אנגיוגנזה לא הורגים תאים סרטניים, אלא פשוט פועלים למנוע מהם לגדול ולהתפשט (גרורות). לכן, על מנת להיפטר מגידול, יש לשלב טיפולים אחרים עם תרופות אלו.

תופעות לוואי

לאנגיוגנזה יש תופעות לוואי שכיחות כגון עייפות, שלשולים, ריפוי פצעים לקוי ותת פעילות של בלוטת התריס, אך לעיתים יכולה לגרום גם לתגובות שליליות חמורות. חלקם כוללים:

• שטף דם
• קרישי דם
• לחץ דם גבוה
• אִי סְפִיקַת הַלֵב
• ניקוב של מערכת העיכול
• תסמונת לוקואנצפלופתיה אחורית הפיכה, מצב מוחי שעלול להוביל לכאבי ראש, בלבול, אובדן ראייה והתקפים.

דיאטה אנטי-אנגיוגנית

תפקידם של מזונות אנטי-אנגיוגניים (מזונות המכילים רכיבים המעכבים אנגיוגנזה) בטיפול בסרטן אינו ידוע בבני אדם, אם כי מחקר פרה-קליני (מחקר במעבדה ובבעלי חיים) הציע כי תזונה יכולה למלא תפקיד.כשמדברים על דיאטה, עם זאת, חשוב להדגיש שדיאטה אנטי-אנגיוגנית, גם אם היא תימצא בעתיד כמסייעת לטיפול בסרטן, אינה תחליף לטיפולים רגילים בסרטן.

עם זאת, מזונות רבים העלולים להיות מסווגים כנוגדי אנטי-אנגיוגניים הם חלק מהתזונה הבריאה המומלצת על ידי מרבית האונקולוגים. חלק ממזונות אלה כוללים:

• ירקות מצליבים: ברוקולי, כרובית, כרוב, כרוב ניצנים, צנוניות
• מזונות הדרים: תפוזים, לימונים, אשכולית
• תבלינים: שום, פטרוזיליה, כומר, אגוז מוסקט
• פירות יער: פטל, אוכמניות, אוכמניות, תותים

מחקרים שבדקו את תפקידם של מזונות ספציפיים בבריאות ומחלות היו מעורבים ולעתים מאכזבים, ונראה כי תזונה עשירה במגוון רחב של מזון המכיל פיטוכימיקלים שונים (כימיקלים צמחיים) היא המפתח. מסיבה זו, המכון האמריקני לחקר הסרטן ממליץ לאכול "קשת" של מזון בכל יום. הדיאטה הים תיכונית נקשרה לסיכון נמוך יותר למוות בסך הכל, ומחקר שנערך בשנת 2019 מצא כי התזונה הים תיכונית עשירה מאוד במאכלים אנטי-אנגיוגניים.

מזון שעשוי לעזור להילחם בסרטן הריאות

אנגיוגנזה במצבים בריאותיים אחרים

אנגיוגנזה משחקת תפקיד לא רק בסרטן, אלא במצבים בריאותיים רבים. אנגיוגנזה מבוזרת חשובה ב:

• טרשת עורקים
• רטינופתיה סוכרתית
• ניוון מקולרי הקשור לגיל
• כמה מצבים אוטואימוניים, כגון דלקת מפרקים שגרונית ופסוריאזיס

בדיוק כמו שטיפולים להפסקת או להפחתת אנגיוגנזה נמצאו יעילים לטיפול בחלק ממחלות הסרטן ויכולים לעזור בכמה מחלות עיניים ומצבים אוטואימוניים, מציאת דרכים לעורר אנגיוגנזה יכולה להועיל למחלות לב איסכמיות (מחלות לב בגלל חוסר זרימת דם עורקים כליליים), כיבים בעור אצל אנשים עם סוכרת, מחלות כלי דם היקפיות ובקידום ריפוי פצעים.

מילה מ- Wellwell

מחקר על אנגיוגנזה בסרטן הוא קריטי מכיוון שהוא ממלא תפקיד בצמיחה והתפשטות את כל סוגי סרטן כמו גם מחלות אחרות. מכיוון שהתהליך דורש גיוס של תאים נורמליים ליד גידול, מחקר שבוחן כעת את המיקרו-סביבה של הרקמה, בתקווה שישליך יותר אור על הסיבה לכך שעיכוב אנגיוגנזה, עד כה, הוביל לתגובות פחות אופטימליות בטיפול בסרטן.