תוֹכֶן
- כיצד פועלים מעכבי PCSK9?
- מעכבי PCSK9
- ניסויים קליניים עם מעכבי PCSK9
- תופעות לוואי עם מעכבי PCSK9
- מעכבי PCSK9 בפרספקטיבה
מאז אותה תקופה (כפי שקורה לעיתים קרובות עם תרופות חדשות, המתוארות מאוד), ההתלהבות הראשונית הזו מתונה על ידי הניסיון, והקלינאים פיתחו ציפיות מציאותיות יותר למעכבי PCSK9.
שני ניסויים קליניים עיקריים הראו כעת יתרונות מוחלטים הן עבור Repatha (evolocumab) והן עבור Praluent (alirocumab) בהפחתת אירועים קרדיווסקולריים גדולים. בתגובה לחששות המחירים, יצרני התרופות גם הורידו את המחירים על תרופות אלו והרחיבו את תוכניות ההנחות, והפכו אותן לזולות יותר.
כיצד פועלים מעכבי PCSK9?
מעכבי PCSK9 הם נוגדנים חד שבטיים הנקשרים לאנזים מווסת כולסטרול הנקרא פרופרוטאין קונסטאז סובטיליסין / קקסין 9 "(PCSK9). על ידי שיבוש האנזים PCSK9, סוג זה של תרופות יכול להפחית במידה ניכרת את רמות הכולסטרול LDL במחזור. זה עובד כמו זֶה:
פני תאי הכבד מכילים קולטני LDL, הקושרים חלקיקי LDL במחזור (המכילים כולסטרול LDL) ומסירים אותם מהדם. גם חלקיקי ה- LDL וגם קולטני ה- LDL מועברים לתאי הכבד, שם חלקיקי ה- LDL מפורקים. לאחר מכן חוזרים קולטני ה- LDL אל פני שטח תאי הכבד, שם הם יכולים "ללכוד" יותר חלקיקי LDL.
PCSK9 הוא חלבון מווסת הנקשר גם לקולטני LDL בתאי כבד. קולטני LDL המחוברים על ידי PCSK9 אינם ממוחזרים חזרה למשטח התא, אלא מתפרקים בתוך התא.
לכן, PCSK9 מגביל את יכולתו של הכבד להסיר כולסטרול LDL מזרם הדם. על ידי עיכוב PCSK9, תרופות חדשות אלה משפרות ביעילות את יכולת הכבד להסיר את כולסטרול ה- LDL מהמחזור ולהפחית את רמות ה- LDL בדם.
כאשר מתווסף מעכב PCSK9 לטיפול במינון גבוה בסטטינים, רמות הכולסטרול LDL מונעות באופן שגרתי מתחת ל 50 מ"ג / ד"ל, ולעתים קרובות ל 25 מ"ג / ד"ל או פחות.
מעכבי PCSK9
כאשר התגלה חלבון הרגולציה PCSK9 בתחילת שנות האלפיים, מדענים זיהו מיד כי עיכוב חלבון זה אמור לגרום להפחתה משמעותית של רמות הכולסטרול LDL. חברות תרופות פתחו מיד במירוץ לפיתוח מעכבי PCSK9.
זה מרשים שמאמץ ממוקד זה הוביל במהירות כה רבה לפיתוח ואישור מעכבי PCSK9 יעילים. שתי התרופות הזמינות - Repatha, שפותחו על ידי Amgen ו- Praluent, שפותחו על ידי Sanofi ו- Regeneron - הן נוגדנים חד שבטיים. היתרון של נוגדן חד שבטי הוא שהוא נועד להשפיע רק על חלבון היעד (PCSK9 במקרה זה), ותיאורטית, לפחות, בשום מקום אחר.
שתי התרופות הזמינות חייבות להינתן בהזרקה תת עורית (כמו טיפול באינסולין), והן ניתנות פעם או פעמיים בחודש.
ניסויים קליניים עם מעכבי PCSK9
ניסויים קליניים מוקדמים נערכו עם evolucumab (ניסויי OSLER) ועם alirocumab (ניסויי ODYSSEY), שנועדו להעריך את הבטיחות והסבילות של תרופות חדשות אלה.
בניסויים אלה, למעלה מ -4,500 חולים שרמות הכולסטרול שלהם הוכיחו שקשה לטפל, קיבלו את התרופה הזו או אחרת. המטופלים חולקו באקראי לקבלת מעכב PCSK9 יחד עם תרופת סטטין או תרופת סטטין בלבד. שים לב שאף חולה לא טופל רק במעכב PCSK9. כל משתתפי המחקר קיבלו סטטינים.
התוצאות בכל הניסויים הללו היו כולסטרול דומה ל- LDL הופחת בחולים שקיבלו מעכב PCSK9 בכ- 60%, בהשוואה לקבוצות ביקורת שטופלו בסטטין בלבד. ניסויים מוקדמים אלה לא תוכננו במיוחד למדידת שיפורים בתוצאות הלב וכלי הדם, אך התוצאות שנצפו אצל אנשים שאקראיים לקבל מעכב PCSK9 נראו מבטיחים.
בסוף שנת 2016 מחקר GLAGOV הראה כי בקרב 968 אנשים הסובלים ממחלת עורקים כליליים (CAD) אשר חולקו אקראית לטיפול באבולוקומאב בתוספת סטטין או בסטטין בלבד, אלו שקיבלו evolocumab חוו (בממוצע) ירידה של 1% בנפח. של הפלאקים הטרשתיים שלהם - תוצאה חיובית למדי.
הניסוי הגדול הראשון שנועד להעריך את התוצאות הקליניות על מעכב PCSK9, הניסוי FOURIER, פורסם בתחילת 2017. מחקר גדול זה כלל למעלה מ- 27,000 אנשים עם CAD, ושוב אקראי להם לקבל evolocumab בתוספת סטטין לעומת סטטין בלבד. לאחר זמן מעקב ממוצע של 22 חודשים, התוצאות הקליניות בקבוצת evolocumab שופרו באופן משמעותי מבחינה סטטיסטית, אם כי רק במידה צנועה. באופן ספציפי, הסיכון להתקף לב הופחת ב -1.5%, הסיכון להזדקק לטיפול רפואי פולשני ב -1.5% והסיכון לשבץ מוחי ב -0.4%. שכיחות המוות לא הצטמצמה משמעותית. אמנם סביר להניח כי גודל התועלת הקלינית ישתפר עם זמני מעקב ארוכים יותר, אך התיעוד בוודאות הוא המקרה ייקח עוד כמה שנים.
בנובמבר 2018 פורסמו תוצאות הניסויים ב- ODYSSEY-OUTCOMES עבור alirocumab: בסופו של דבר החוקרים מצאו כי הסיכון לאירועים חוזרים ונשנים של לב וכלי דם היה נמוך יותר בקרב אלו שקיבלו alirocumab מאשר בקרב אלו שקיבלו פלצבו.
תופעות לוואי עם מעכבי PCSK9
במחקרים קליניים עם מעכבי PCSK9, לרוב החולים היו לפחות כמה תופעות לוואי, בעיקר תגובות עור במקום ההזרקה, אך תגובות שליליות כללו גם כאבי שרירים (בדומה לתופעות לוואי של שרירים בסטטינים) ובעיות נוירו-קוגניטיביות (במיוחד אמנזיה. וליקויי זיכרון). במחקרים הראשוניים תופעת לוואי אחרונה זו נצפתה בערך באחוז אחד מהמטופלים אקראיים למעכב PCSK9.
שכיחות הבעיות הקוגניטיביות, אמנם נמוכה, העלתה כמה דגלי אזהרה. במחקר משנה של ניסוי FOURIER, לא היו הבדלים משמעותיים בתפקוד הקוגניטיבי בין אנשים שקיבלו evolocumab בתוספת סטטין, בהשוואה לאנשים שקיבלו סטטין בלבד. עם זאת, נשאלת השאלה האם הפעלת רמות הכולסטרול לרמות נמוכות מאוד במשך תקופה ארוכה עשויה להגדיל את הסיכון לירידה קוגניטיבית, בכל תרופה שמשמשים לכך. שוב, יש צורך במעקב ארוך טווח כדי להתמודד טוב יותר עם שאלה חשובה זו.
מעכבי PCSK9 בפרספקטיבה
מעכבי PCSK9 אכן עשויים להתגלות כפורצת דרך עיקרית בטיפול בכולסטרול ובהפחתת הסיכון הקרדיווסקולרי. עם זאת, למרות כל ההתלהבות שמביעים קרדיולוגים רבים, עלינו לשמור על הדברים בפרספקטיבה נכונה לעת עתה.
ראשון, בעוד שנראה כי תוצאות לב וכלי דם עם תרופות חדשות אלה השתפרו משמעותית (במחקרים קצרי טווח יחסית), גודל השיפור עד כה אינו גדול במיוחד. יהיה צורך במעקב ארוך טווח בכדי לראות באמת כמה תועלת מייצרות תרופות אלו, ובמיוחד אם הן בסופו של דבר יספקו תועלת ארוכת טווח.
שְׁנִיָה, כמו כל "תרופות המעצבים" המודרניות (תרופות המותאמות אישית למטרה מולקולרית ספציפית), מעכבי PCSK9 עדיין יקרים. השימוש בהם, לפחות בשנים הראשונות, יוגבל כמעט בוודאות לאנשים שנמצאים בסיכון גבוה מאוד, ולא ניתן להפחית משמעותית את הסיכון שלהם בסטטינים, כמו אנשים הסובלים מהיפרכולסטרולמיה משפחתית.
שְׁלִישִׁי, בעוד שמדברים על תרופות אלו כתחליף לטיפול בסטטינים, עלינו לשים לב בזהירות שהניסויים הקליניים עד כה השתמשו בהןבנוסף ל סטטינים, ולא במקום סטטינים. לכן, למעשה אין לנו נתונים קליניים שיאמרו לנו האם הם עשויים להתגלות כתחליפי סטטין.
רביעיבעוד שפרופיל הבטיחות של תרופות ה- PCSK9 נראה עד כה מבטיח, נותרו שאלות פתוחות; בפרט, האם הפעלת כולסטרול לרמות נמוכות במיוחד למשך תקופה ארוכה עשויה להתברר כפרודוקטיבית לפחות באופן חלקי, במיוחד בכל הנוגע לתפקוד הקוגניטיבי.
מילה מ- Wellwell
מעכבי PCSK9 הם סוג חדש של תרופות להורדת כולסטרול אשר יעילות מאוד להפחתת כולסטרול, לפחות כאשר הן משויכות לתרופת סטטינים. הם הוכיחו שהם מועילים למדי אצל אנשים הסובלים מכולסטרול קשה לטיפול, ועם הניסויים הקליניים האחרונים, אין עוד אי וודאות בנוגע לכמה טוב וכמה הם משפרים את התוצאות הקליניות.