תוֹכֶן
הגן p53 (TP53) הוא גן שעובר מוטציה בסוגי סרטן רבים, והוא המוטציה הגנטית הנפוצה ביותר שנמצאת בתאים סרטניים. הגן הוא סוג של גן מדכא גידולים שמקודד חלבון המעכב התפתחות וגידול של גידולים. כגן שטבע "שומר הגנום", כאשר אינו פעיל, הוא יכול גם למלא תפקיד בהתמדה, גדילה והתפשטות של סרטן שמתפתח. למידע נוסף על הפונקציות של TP53, כיצד הוא עובד כדי למנוע את היווצרות הסרטן, כיצד הוא עלול להיפגע וטיפולים שעשויים לסייע בהפעלת מחדש של השפעתו.הגן p53 (p53) או החלבונים שלו מכונים גם חלבון גידול p53, אנטיגן גידול סלולרי p53, phosphoprotein p53, אנטיגן NY-CO-13, או חלבון הקשור לטרנספורמציה 53.
תפקודו של ה- p53
ישנם שני סוגים של גנים החשובים בהתפתחות וגידול של סרטן: אונקוגנים וגנים מדכאי גידולים. לרוב, הצטברות של מוטציות ב שניהם אונקוגנים וגנים מדכאי גידולים אחראים להתפתחות סרטן.
אונקוגנים לעומת גנים מדכאי גידולים
אונקוגנים מתעוררים כאשר גנים נורמליים הנמצאים בגוף (פרוטו-אונקוגנים) עוברים מוטציה וגורמים להפעלתם (מופעלת ללא הרף). גנים אלה מקודדים לחלבונים השולטים בחלוקת התאים, וההפעלה עשויה להיחשב כקבילה לכך שהמאיץ תקוע במצב למטה במכונית.
לעומת זאת, גנים מדכאי גידולים מקדדים חלבונים המתפקדים לתיקון דנ"א פגום (כך שתא אינו יכול להפוך לתא סרטני), או גורמים למוות (מוות מתוכנת של תאים או אפופטוזיס) של תאים שלא ניתנים לתיקון ( כך שהם לא יכולים להפוך לתא סרטני). ייתכן שיש להם פונקציות אחרות חשובות בצמיחת סרטן, כמו למשל תפקיד בוויסות חלוקת תאים או אנגיוגנזה (צמיחת כלי דם חדשים להזנת גידול). באמצעות האנלוגיה שלעיל, ניתן לחשוב על גנים המדכאים את הגידולים כבלמים על מכונית.
סוג של גן מדכא גידולים שיותר אנשים מכירים הם גנים BRCA. מוטציות גניות BRCA ידועות כקשורות להתפתחות סרטן השד וגידולים אחרים.
כיצד פועל הגן p53 למניעת סרטן
P53 הוא חלבון שתפקידו העיקרי הוא לתקן DNA על מנת למנוע העברת DNA שונה לתאי הבת. כאשר הנזק ב- DNA גדול מכדי לתקן, חלבוני P53 מאותתים לתאים לעבור מוות של תאים מתוכנתים (אפופטוזיס).
רווח של פונקציה
הגן p53 מוטציה בכ- 50% מהתאים הסרטניים, אך בנוסף לתפקידו בדיכוי הגידול, תאים סרטניים עצמם יכולים למצוא דרכים להשבית ולשנות את הגן המוביל לתפקודים חדשים המסייעים לקיום צמיחת סרטן. אלה מכונים "רווח-פונקציות". חלק מרווחי פונקציות אלה יכולים לכלול:
- הזרמת עמידות לתרופות לסרטן
- ויסות חילוף החומרים (כדי להעניק תאים סרטניים יתרון על פני תאים רגילים)
- קידום התפשטות הגידול (גרורות)
- שיפור גדילת הגידול
- מעכב אפופטוזיס של תאים סרטניים
- גורם לחוסר יציבות גנומית
- הקלה באנגיוגנזה
אנלוגיה המתארת את הגן P53
דרך מאוד פשטנית להסתכל על הגן p53 תהיה לדמיין את עצמך כגן p53, ואינסטלטור כאחד החלבונים שאתה יכול לשלוט בהם. אם יש לך נזילת מים ואתה "מתפקד כמו שצריך", תוכל לבצע שיחת טלפון לאינסטלטור. השרברב יכול להגיע לביתכם או לתקן את הברז הדולף, או שתוכלו להסיר אותו לחלוטין כדי לעצור את נזילת המים. אם לא היית מסוגל לבצע את השיחה (מקביל לגן p53 פגום), לא היו מזמינים את האינסטלטור והנזילה תמשיך (מקביל לחלוקה של תאים סרטניים). בנוסף, לא תוכלו לכבות את המים, מה שבסופו של דבר יציף את ביתכם.
ברגע שהבית שלך שוצף, הברז עלול לקבל חיים משל עצמו, למנוע ממך לכבות אותו, למנוע מאינסטלטורים אחרים להתקרב, לזרז את זרימת המים ולהוסיף צינורות דולפים חדשים סביב הבית שלך, חלקם אפילו לא מחוברים לברז הדולף הראשוני.
p53 מוטציות גנים
מוטציה בגן p53 (הממוקם על כרומוזום 17) היא המוטציה הנפוצה ביותר שנמצאה בתאים סרטניים ונמצאת בלמעלה מ -50% ממקרי הסרטן. הדיבורים על מוטציות גנטיות וסרטן, במיוחד עם גנים המדכאים את הגידול, מבלבלים מכיוון שיש שני סוגים עיקריים: קו נבט וסומטי.
גרמליין מול מוטציות סומטיות
מוטציות גרמניות (מוטציות תורשתיות) הם סוג המוטציות שאנשים עשויים להיות מודאגים מהם כאשר הם תוהים אם יש להם נטייה גנטית לסרטן. המוטציות קיימות מלידה ומשפיעות על כל תא בגוף. כיום קיימות בדיקות גנטיות המבדקות מספר מוטציות של חיידקים המגבירים את הסיכון לסרטן, כגון גנים מסוג BRCA מוטציה. מוטציות בקווים בגן בגן TP53 אינן שכיחות, וקשורות לתסמונת סרטן ספציפית המכונה תסמונת Li-Fraumeni.
אנשים הסובלים מתסמונת Li-Fraumeni מפתחים לעיתים קרובות סרטן בילדותם או במבוגרים צעירים, והמוטציה של קו הנבט קשורה בסיכון גבוה לכל החיים לסרטן כמו סרטן השד, סרטן העצם, סרטן השרירים ועוד.
מוטציות סומטיות (מוטציות נרכשות) אינם נוכחים מלידה אלא מתעוררים בתהליך הפיכת תא לתא סרטני. הם נמצאים רק בסוג התא המשויך לסרטן (כגון תאי סרטן ריאה), ולא בתאים אחרים בגוף. מוטציות סומטיות או נרכשות הן ללא ספק הסוגים הנפוצים ביותר של מוטציות הקשורות לסרטן.
מוטציות גנטיות תורשתיות (גרמניה) לעומת נרכשות (סומטיות)כיצד עלול להיפגע הגן p53 (מושבת)
הגן p53 עלול להיפגע (למוטציה) על ידי חומרים הגורמים לסרטן בסביבה (מסרטנים) כגון עשן טבק, אור אולטרה סגול וחומצה אריסטולוכית כימית (עם סרטן שלפוחית השתן). לעתים קרובות, עם זאת, הרעלן המוביל למוטציה אינו ידוע.
מה קורה אם הגן p53 אינו פעיל?
אם הגן מושבת, הוא כבר לא מקודד את החלבונים שמובילים לתפקודים שצוינו לעיל. לפיכך, כאשר צורה אחרת של נזק ל- DNA מתרחשת באזור אחר של הגנום, הנזק אינו מתוקן ועשוי לגרום להתפתחות סרטן.
סרטן ו- p53 מוטציות גנים
מוטציות גנים של TP53 קיימות בכ -50% מכלל סוגי הסרטן, אך הן נפוצות יותר בסוגים מסוימים מאשר באחרות. מוטציות בגן p53 היו אחד האתגרים הגדולים בטיפול בסרטן מכיוון שגנים אלה מתפקדים כדי לשמור על יציבות הגנום. עם גן p53 מתפקד, עלולות להתרחש מוטציות נוספות אשר מקלות על צמיחת סרטן והן מעניקות עמידות לטיפולים.
סרטן הקשור למוטציות גנים p53
יש מגוון רחב של סוגי סרטן הקשורים למוטציות בגן p53. חלקם כוללים:
- סרטן שלפוחית השתן
- סרטן השד: הגן TP53 מוטציה בכ -20 עד 40% ממקרי סרטן השד.
- סרטן המוח (מספר סוגים)
- כולנגיוקרצינומה
- סרטן תאי קשקש בראש ובצוואר
- סרטן הכבד
- סרטן ריאות: הגן TP53 מוטציה ברוב סוגי סרטן הריאות של תאים קטנים.
- סרטן מעי גס
- אוסטאוסרקומה (סרטן העצם) ומיוזרקומה (סרטן שרירים)
- סרטן שחלות
- קרצינומה של אדרנו-קורטיקול
פעם מוטציה, תמיד מוטציה? מיקוד לגן ה- p53
בשל החשיבות הרבה שיש למוטציות TP53 בסרטן, חוקרים חיפשו דרכים להפעיל מחדש את הגן. למרות שהמדע מורכב מאוד, הוא מתקדם, ומולקולות קטנות המכונות מעכבי MDMX מוערכות כעת בניסויים קליניים לאנשים הסובלים מסרטן הקשור לדם.
זהו תחום שבו גישות תזונתיות עשויות להיות מנוצלות גם בעתיד. שלא כמו האסטרטגיה שמאחורי המולקולות הקטנות שצוינה (המעכבות את קשירת MDM2 ל- p53), חומרים פיטונוטריים במזונות צמחיים מסוימים עשויים להפחית ישירות את הביטוי של MDM2. נמצא כי מספר מוצרים טבעיים משנים את ביטוים במעבדה, כאשר המוצר הטבעי המיוחד נחשב לעבוד לסוגים שונים של סרטן. דוגמאות לכך כוללות גניסטאין פלבנואיד בסרטן הערמונית ושד, מלטונין בסרטן השד וכורכומין (מרכיב בכורכום התבלינים) בסרטן הערמונית, הריאות והשד.
מילה מ- Wellwell
הגן p53 הוא גן שכאשר הוא מוטציה ממלא תפקיד גדול בהרבה סוגי סרטן. ניסיונות להפעיל מחדש את הגן היו מאתגרים, אך המדע הגיע למצב בו ניסויים קליניים מוקדמים בוחנים תרופות שעשויות להשפיע על תפקודו. בנוסף, אלו שקידמו תזונה בריאה לאנשים החיים עם סרטן עשויים להיות מעודדים ממחקרים שנערכו לאחרונה על מוצרים טבעיים ותפקוד גנים p53. עם זאת, הראיות אינן כמעט בשלב בו החוקרים ימליצו על המלצות תזונתיות.
חשוב גם להדגיש זהירות כשמדובר במוצרים טבעיים אלה. לא עבר זמן רב, לאחר שגילו כי אנשים שאכלו דיאטה עשירה במזונות המכילים בטא-קרוטין היו בסיכון נמוך יותר לסרטן ריאות, החוקרים החלו לבדוק את ההשפעה האפשרית של תוספי בטא-קרוטין על הסיכון. שלא כמו הסיכון המופחת שנראה עם בטא-קרוטין תזונתי, בטא-קרוטין בצורת תוספי היה קשור לעלייה בסיכון לפתח את המחלה.