מהו טיפול משולש למוטציות BRAF?

תוֹכֶן

• שילוב של טיפול ממוקד ואימונותרפיה
• טיפול ממוקד (מעכב BRAF ומעכב MEK)
• אימונותרפיה
• אתגרים בהשוואת טיפול ממוקד ואימונותרפיה
• טיפול בשלישייה
• שימושים

טיפול משולש או טיפול ממוקד שלישייה למלנומה גרורתית עם מוטציה של BRAF היא גישה עדכנית המנצלת את ההתקדמות בטיפול ממוקד ואימונותרפיה למחלה.

בעוד שגם טיפול ממוקד (מעכבי BRAF ו- MEK) וגם אימונותרפיה (מעכבי מחסום) שיפרו את ההישרדות באופן משמעותי, ישנם יתרונות וחסרונות לכל גישה שיש לקחת בחשבון בעת ​​בחירת הטיפול.

מוטציות BRAF בסרטן

שילוב של טיפול ממוקד ואימונותרפיה

טיפול בשלישייה, או שילוב של שתי תרופות ממוקדות עם תרופה אימונותרפית למלנומה, הוא מענה פוטנציאלי להחלטה מאתגרת מאוד שאנשים חייבים להתמודד איתם כאשר הם מאובחנים עם מלנומה גרורתית או מתקדמת מקומית.

שני ההתקדמות החדשה יחסית בטיפול במלנומה האריכו את ההישרדות באופן משמעותי, אך לשניהם יתרונות וחסרונות משלהם.

מחקרים מוקדמים שנועדו לשלב בין שתי הגישות לא צלחו (היו יותר מדי תופעות לוואי), אך ארבעה ניסויים קליניים אחרונים הוכיחו כי השילוב עשוי לשפר את התוצאות ביותר מאחת הגישות בלבד, ועם תופעות לוואי ניתנות לניהול.

לפני שנדון ביתרונות והיתרונות הפוטנציאליים בשילוב של טיפול ממוקד עם תרופות אימונותרפיות למלנומה, כדאי לבחון שתי גישות אלה בנפרד בהתייחס ל שֶׁלוֹ יתרונות וסיכונים.

אנשים רבים עדיין צריכים לבחור בין טיפולים אלה, ואף לאלו שבוחרים בטיפול משולב, כדאי לדעת את היתרונות והסיכונים של התרופות הבודדות.

טיפול ממוקד (מעכב BRAF ומעכב MEK)

בעוד שבחלק ממחלות הסרטן קיימים שינויים גנטיים רבים ה"מניעים "את צמיחת הגידול, ישנם מקרי סרטן המוטציות הגנטיות הספציפיות או שינויים גנומיים אחרים האחראים בעיקר לצמיחת הגידול. גנים מקודדים לחלבונים, וחלבונים אלה, בתורם, פועלים כאותות בדרך כלשהי להניע את צמיחת הגידול.

תרופות המכוונות לחלבונים או מסלולים ספציפיים אלה בצמיחת סרטן מכונות טיפולים ממוקדים, ומכיוון שהם מפריעים למסלול הגורם לצמיחת סרטן, הם יכולים לעצור (לפחות באופן זמני) את צמיחתו.

מאחר וטיפולים ממוקדים מכוונים למסלולים ספציפיים, הם נוטים לעבוד עבור מספר גדול של אנשים שיש להם גידולים המכילים מוטציה מסוימת. בשל מנגנון זה, לרוב יש להם פחות תופעות לוואי מאשר טיפולים כמו כימותרפיה.

טיפול ממוקד לאנשים עם מלנומה חיובית BRAF V600 כולל שימוש גם במעכב BRAF וגם במעכב MEK. בעוד שהתנגדות מתפתחת אצל רוב האנשים, הזמן עד להתפתחות ההתנגדות ארוך יותר כאשר משתמשים בשילוב. זה נראה לא אינטואיטיבי, אך שכיחות תופעות הלוואי נמוכה יותר בקרב אנשים שמקבלים שילוב של שני המעכבים ולא מעכבי BRAF בלבד.

תרופות טיפוליות ממוקדות מאטות או עוצרות את צמיחת סרטן, אך אינן מרפאות (למעט יוצאי דופן נדירים) סרטן. אם מפסיקים את התרופות, הסרטן מתחיל לצמוח מחדש.

יתרונות וחסרונות

יתרון ברור של טיפול ממוקד על פני אימונותרפיה (כאשר יש לעשות בחירה בין השניים) הוא שטיפולים ממוקדים עובדים על חלק גדול יותר מהאנשים.

החיסרון הגדול ביותר בטיפול ממוקד הוא שהתנגדות מתפתחת לאורך זמן (בדרך כלל תוך תשעה חודשים עד 12 חודשים מתחילת התרופות). שלא כמו אימונותרפיה, יש להמשיך בתרופות לטווח הארוך כדי להיות יעילות, וזה יכול להיות יקר מאוד.

כמה מחקרים שנעשו לאחרונה מראים שתגובות עמידות (תגובות ארוכות טווח) אפשריות לפעמים בטיפול ממוקד בלבד. עם זאת, מחקר משנת 2020 מציין כי עד 20% מהאנשים יש תגובות עמידות (תגובות הנמשכות יותר מחמש שנים) לתרופות אלו.

מחקר שנערך בשנת 2019 ובחן את השילוב בין טאפינלאר (דברפניב) לבין מקיניסט (טרמטיניב) לאורך תקופה של חמש שנים. הוא מצא כי לכשליש מהאנשים עם מוטציה BRAF V600E או V600K היה יתרון ארוך טווח של התרופות.

על מנת להתגבר על עמידות זו, החוקרים בדקו הן את האפשרות להוסיף תרופת אימונותרפיה (להלן) והן את חסימת אזורים אחרים במסלול.

תרופות ממוקדות לטיפול

ישנם מספר מעכבי BRAF ו- MEK שונים, וזה עלול לבלבל כאשר בוחנים את אפשרויות השילוב הפוטנציאליות.

מעכבי BRAF הזמינים כיום כוללים:

• זלבורף (vemurafenib): זו הייתה התרופה הראשונה שאושרה בשנת 2011 למוטציות BRAF V600E.
• Tafinlar (dabrafenib): Tafinlar אושרה (בשילוב עם Mekinist) בשנת 2013 עבור מוטציות V600 E ו- V600K.
• ברפטובי (אנקורפניב)

מעכבי MEK כוללים:

• מקיניסט (טרמטיניב)
• Cotellic (cobimetinib)
• Mektovi (binimetinib)

אימונותרפיה

אימונותרפיה היא גישה לסרטן המשתמשת במערכת החיסונית או בעקרונות המערכת החיסונית לטיפול בסרטן.

ישנם סוגים רבים של אימונותרפיה, כאשר מעכבי מחסום הם הקטגוריה המשמשת כיום לטיפול במלנומה. תרופות אלו פועלות על ידי בעצם "הורדת הבלמים" של מערכת החיסון שלנו כדי שיוכלו להילחם בתאים סרטניים. מערכות החיסון שלנו יודעות להילחם בסרטן, אך סרטן מצא דרכים "להסתתר" ממערכת החיסון, לעיתים באמצעות גיוס תאים נורמליים בגוף (מיקרו-סביבת הגידול) שיעזרו.

יתרונות וחסרונות

יתרון של מעכבי מחסום על פני טיפול ממוקד הוא הסיכוי שלאדם תהיה תגובה ארוכת טווח / מתמשכת לתרופות (מה שמכונה תגובה עמידה). אמנם לא שם נרדף לריפוי, אך תגובה עמידה פירושה שאצל אנשים מסוימים, צמיחת סרטןם תישלט למשך זמן ממושך; אולי שנים רבות.

בנוסף, ובניגוד לרוב הטיפולים בסרטן, התועלת עשויה להימשך זמן רב לאחר הפסקת התרופות (אם כי מתי להפסיק את התרופות עדיין לא ברור). באופן תיאורטי זה יכול להיות פחות יקר לטווח הארוך. יש גם פוטנציאל, אם כי מוקדם לדעת, כי אנשים מסוימים המטופלים בתרופות אלו ניתנים לריפוי. הסיבה היא שהתרופות עלולות לגרום לגוף להעלות תגובה חיסונית לסרטן שנמשך זמן רב לאחר נטילת התרופות.

חסרון גדול הוא שפחות אנשים מגיבים לטיפול חיסוני (מעכבי מחסום).

תרופות אימונותרפיה

כמה מעכבי מחסום ששימשו למלנומה כוללים:

• Imfinzi (atezolizumab)
• Yervoy (ipilimumab)
• Keytruda (pembrolizumab)
• אופדיבו (nivolumab)
• PDR-001 (ספרטליזומאב)

אתגרים בהשוואת טיפול ממוקד ואימונותרפיה

חשוב לציין שקשה להשוות בין מחקרים שבדקו טיפולים ממוקדים לבין אימונותרפיה בלבד. מחקרים שבדקו את ההשפעה של תרופות אימונותרפיה על מלנומה לעיתים קרובות בוחנים את כולם על תרופות אלו, בין אם יש להם מוטציה של BRAF ובין אם לא. מחקרים שבדקו טיפול ממוקד כוללים רק אנשים שיש להם גידולים עם מוטציות BRAF.

מכיוון שמלנומות המכילות מוטציות של BRAF נוטות להיות פרוגנוזה שונה מזו שלא, אין אפשרות להשוות מחקרים אלה ישירות.

האם אי פעם יירפא סרטן?

טיפול בשלישייה

בעוד שניסיונות מוקדמים לשלב בין שתי צורות הטיפול הללו לא צלחו (יותר מדי תופעות לוואי), ניסויים עדכניים יותר מצאו כי השילוב יכול לפעמים לשפר את ההישרדות עם תופעות לוואי סבירות.

ראוי לציין ארבעה ניסויים קליניים נפרדים המשתמשים בשילובים שונים:

• ניסוי קליני עם אימפינצי, זלבורף, ו Cotellic. היו בו 39 חולים שנרשמו.
• ניסוי קליני עם ספרטליזומאב, טאפינלר, ו מקיניסט. היו בו 36 חולים שנרשמו.
• ניסוי קליני עם Keytruda, טאפינלר, ו מקיניסט. היו בה 15 אנשים שנרשמו.
• בניסוי קליני (בעקבות הניסוי לעיל) נרשמו שתי קבוצות. אחד משומש Keytruda, Tafinlar, ו מקיניסט והשני קיבל טפינלר, מקיניסטופלצבו (60 איש).

בסך הכל, שיעורי התגובה (63% עד 75%) עם שילוב הטיפולים היו גבוהים יותר מהצפוי באימונותרפיה בלבד. שיעורי התגובה השתנו במחקרים שונים, אך הם נוטים להיות בסביבות 75% בטיפול ממוקד ובין 33% ל -40% בטיפול חיסוני.

משך התגובה החציוני (כמה זמן התגובה נמשכה) היה ארוך ממה שנראה בדרך כלל בטיפול ממוקד או באימונותרפיה בלבד, ולמספר משמעותי של אנשים הייתה תגובה עמידה שנמשכה בזמן פרסום המחקר.

לדוגמא, במחקר אחד שיעור התגובה האובייקטיבי היה 71.8%, משך התגובה החציוני היה 17.4 חודשים, ו- 39.3% מהאנשים המשיכו להגיב לתרופה עם פרסום המחקר (המחקר נמשך כניסוי שלב III) .

במחקר שהשווה טיפול משולב לטיפול ממוקד בתוספת פלצבו, היו תוצאות משופרות. ההישרדות החופשית ללא התקדמות ארכה בערך שישה חודשים.

מַנגָנוֹן

במקום פשוט להועיל לתרופות רבות יותר, חושבים ששילוב טיפולים אלה עשוי להיות סינרגטי.

לדוגמא, הטיפולים הממוקדים עשויים לסייע במניעת התפשטות הסרטן, בעוד שתרופת החיסון מגרה את מערכת החיסון לתקוף תאים סרטניים הקיימים. ישנן עדויות לכך שזה המקרה, כאשר גידולים אצל אנשים שקיבלו טיפול בשלישייה יש בממוצע יותר תאי T בגידולים שלהם (מעכבי BRAF עשויים להגדיל את יכולתם של תאי T המונחים על ידי אימונותרפיה לחדור לגידול).

יש כאן גם מנגנונים שפורטו עליהם, כמו כיצד השילוב עשוי להשפיע על האזור הסובב את הגידול (המיקרו-סביבה של הגידול) ומעקב חיסוני.

שימושים

הטיפול בשלישייה עדיין נמצא בחקירה, אם כי ניסויים קליניים פעילים נמצאים בעיצומם והשימוש בו עשוי להתפשט הרבה יותר בעתיד הקרוב.

טיפול בשלישייה מיועד לאנשים עם מלנומה גרורתית או בלתי ניתנת לניתוח (מתקדם מקומית), וככל הנראה יאושר כטיפול קו ראשון. יש להשתמש בו רק לאנשים הסובלים ממלנומה חיובית של BRAF (בערך 50% מהאנשים עם מלנומה גרורתית), מכיוון שמעכבי BRAF עשויים למעשה להגדיל את הצמיחה של גידולים שאינם מקיימים מוטציות של BRAF.

בניסויים קליניים מסוימים לטיפול בשלישייה יש לעיתים קרובות דרישות ספציפיות שיש לעמוד בהן כדי להשתתף, כמו להיות במצב בריאותי כללי (עם מצב ביצועים טוב) ועוד.

בדיקה

בדיקה למוטציות של BRAF עשויה להיעשות באמצעות דגימת רקמה (מביופסיה) או באמצעות דגימת דם (ביופסיה נוזלית). ישנם יתרונות וחסרונות לכל שיטה, ובמקרים מסוימים אונקולוגים ממליצים לבדוק את שניהם במידת האפשר.

ישנם שני מושגים שלעתים קרובות מבלבלים אנשים ששוקלים טיפול ממוקד. האחת היא הטרוגניות, או כיצד גידולים יכולים להיות שונים באזורים שונים. לדוגמא, מלנומה עשויה להיות חיובית ל- BRAF באזור אחד ושלילית באזור אחר.

מושג מאתגר נוסף הוא חוסר התאמה, או כיצד גידולים יכולים להשתנות לאורך זמן. גידול שהוא בתחילה שלילי ל- BRAF עלול להפוך לחיובי ל- BRAF כאשר הוא מתקדם או מתפשט. סרטן משתנה כל הזמן ומפתח מוטציות חדשות, כולל כאלה המניעות את צמיחת הסרטן.

לפני השימוש בטיפול משולש

לפני שתשתמש בטיפול בשלישייה, חשוב להבין את הסיכונים והיתרונות הפוטנציאליים לך כאדם. בניסויים קליניים ובתרופות שאושרו לאחרונה, עליך להבין כי יתכן שעדיין לא נצפו תופעות לוואי נדירות או נדירות של הטיפול. מעקב לאחר שיווק של תרופות מגלה לעיתים תופעות לוואי שלא נראו או ניבאו קודם לכן.

סמים ומינונים

המינונים ולוח הזמנים של התרופות ישתנו בהתאם לשילוב הספציפי של תרופות המשמשות. כאמור, ישנם מספר שילובים שונים של מעכבי BRAF / MEK ותרופות אימונותרפיה המוערכים.

מעכבי BRAF ו- MEK נלקחים דרך הפה, כאשר התרופות הנפוצות ביותר משמשות פעמיים ביום על קיבה ריקה. חשוב לשוחח עם הרופא על מה לעשות אם אתה מתגעגע למנה בטעות. מעכבי מחסום ניתנים לווריד במרכז עירוי.

תופעות לוואי

תופעות הלוואי הספציפיות שאתה יכול לצפות ישתנו בהתאם לתרופות המסוימות שאתה מקבל.

• תופעות לוואי על מעכבי BRAF / MEK כוללות עיבוי עור ופריחה, שלשולים, חום, צמרמורות, כאבי מפרקים ועייפות.
• תופעות הלוואי השכיחות ביותר של מעכבי מחסום כוללים דלקת (של הריאות, העור, מערכת העיכול ועוד) ובעיות אנדוקריניות (כגון תת פעילות של בלוטת התריס).

באופן קצת מפתיע, השילוב של מעכב BRAF ומעכב MEK נוטה לגרום לתופעות לוואי פחותות מאחת התרופות המשמשות לבד.

אזהרות ואינטראקציות

אצל אנשים מבוגרים הסיכון לתגובות שליליות עם מעכבי BRAF גדל, ויש לפקח מקרוב על אנשים מעל גיל 75.

אסור להשתמש במעכבי BRAF על ידי אנשים שיש להם גידולים שאינם מכילים מוטציות של BRAF מכיוון שתרופות אלו עשויות להוביל לצמיחה מהירה יותר של סרטן.

מילה מ- Wellwell

חלה התקדמות משמעותית בטיפול במלנומה גרורתית הן בטיפול ממוקד והן באימונותרפיה, וכעת שילובים של טיפולים אלה מצביעים על שיפור גדול יותר בהישרדות. עם זאת, כאשר טיפולים משתנים זאת במהירות, זה יכול להיות מאתגר למצוא מידע עדכני שיעזור לך לקבל החלטות.

חשוב לשאול הרבה שאלות. קבלת חוות דעת שנייה במרכז סרטן שיש בו רופאים המתמחים במלנומה בלבד עשויה להועיל. חיבור לקהילת סרטן המלנומה הגרורתית באינטרנט יכול להיות גם יקר מפז, ומקור תמיכה גם בזמן שאתה לומד את הדברים האחרונים על המחלה שלך.